研究揭示突触囊泡运输调控新机制

突触是神经元信号传递的关键结构，由信号输出的突触前膜和信号输入的突触后膜组成。突触前膜蕴含大量包裹了神经递质的突触囊泡，这些囊泡聚集在突触前膜的活性区，一旦动作电位到达突触前膜，停泊在活性区的突触囊泡与细胞质膜融合，神经递质释放到突触间隙，并被突触后膜受体捕获，从而实现信息的传递。UNC-104/KIF1A是驱动蛋白kinesin-3家族的创始成员，负责将突触囊泡及突触囊泡前体从胞体运输至突触前膜区域，最早是通过秀丽隐杆线虫突变体遗传筛选被鉴定出的。体外纯化的UNC-104/KIF1A可沿微管向微管正端行进，但动力较低，速度较慢，因而科学家推测KIF1A以抑制和激活两种状态存在。然而，UNC-104/KIF1A在细胞内如何激活及其自抑制状态如何打破，尚不清楚。

　　中国科学院遗传与发育生物学研究所综合运用遗传筛选、基因突变定点编辑、突触囊泡运动轨迹追踪、内源UNC-104/KIF1A蛋白动态检测、体外纯化蛋白生化活性分析、晶体结构解析等技术手段，揭示UNC-104/KIF1A的motor domain和CC1结构域通过分子内结合抑制UNC-104/KIF1A活性的调控机制。当motor domain与CC1结构域结合的关键位点发生突变时，突触囊泡正向运输加强，活化形式UNC-104/KIF1A蛋白增加。野生型UNC-104/KIF1A定位于胞体，倾向于活化状态的突变形式UNC-104/KIF1A累积在神经元轴突或轴突末端。晶体结构解析表明，motor domain与CC1结合的解除，导致UNC-104/KIFA二聚体的形成。人类KIF1A驱动蛋白发生突变引起不同的神经功能障碍，包括30型遗传性痉挛截瘫和Ⅱ型遗传性感觉自主神经病等。KIF1A多数与疾病相关的突变位于motor domain，以往研究认为这些疾病相关突变可能均是KIF1A功能缺失突变，是突触囊泡不能运输至正确位置所致。该研究提示motor domain的一些突变可导致活性形式的UNC-104/KIF1A增加，这为相关疾病发病机理的解析提供了新线索，并为相关疾病治疗提供了新方向。

　　11月29日，相关研究成果在线发表在PLoS Genetics（DOI：10.1371/journal.pgen.1009940）上。中科院生物物理研究所参与该研究。研究工作得到国家自然科学基金、科技部、中科院的资助，并获得上海同步辐射光源和遗传发育所影像平台的支持。