2015年11月10日，国际学术期刊Human Mutation 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组与第四军医大学基础医学部DNA分型中心教授吴元明的最新合作研究成果，揭示了编码线粒体苯丙氨酰-tRNA合成酶(mtPheRS)的FARS2基因可能是神经退行性疾病遗传性痉挛性截瘫(HSP)的一种新的致病基因，探讨了其致病机理。
HSP于1876年由seeligmrller首先报道，是一组以双下肢进行性肌张力增高和无力、剪刀步态为特征的具有明显遗传异质性的综合征。患病率为2/10万-10/10万。迄今，已有七十多个基因簇和56个致病基因被报道，涉及不同的细胞通路。
为找到一个曾在第四军医大学西京医院神经内科诊断为遗传性痉挛性截瘫家系的致病基因，第四军医大学博士后杨颖通过联合采用全外显子组测序和基因芯片的homozygous mapping技术，将候选基因最终锁定到编码线粒体苯丙氨酰-tRNA合成酶(mtPheRS) 的FARS2基因上，且c.424G>T (p.D142Y)变异位点符合遗传共分离规律。随后探讨了FARS2基因及其c.424G>T (p.D142Y)变异位点的致病性。体外构建了野生型hmtPheRS和突变型hmtPheRS-D142Y的基因表达载体，纯化了相应的蛋白质，测定了它们的氨基酸活化和氨基酰化活力。结果表明hmtPheRS-D142Y突变体的两种酶活力都远低于野生型，故推测c.424G>T (p.D142Y)突变减少了hmtPheRS催化线粒体苯丙氨酰-tRNAPhe的生成的速度。研究人员在大鼠中枢神经系统的组织上进行了免疫组化实验，结果显示FARS2在大鼠小脑的Purkinje细胞中高表达。有研究报道Purkinje细胞在神经退行性疾病中起重要作用，故mtPheRS有可能通过破坏Purkinje细胞的功能进而引起HSP的表型。
综上所述，研究人员推测编码mtPheRS的FARS2基因是HSP的一种新的致病基因，且c.424G>T (p.D142Y)变异位点是一可能的致病突变位点。此研究对于进一步揭示氨基酰-tRNA合成酶调控神经退行性疾病的机制具有重要意义。
一遗传性痉挛性截瘫家系致病基因的鉴定及其功能学研究
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