Argonaute蛋白(Ago)是一类庞大的蛋白质家族,是组成RISC复合物的主要成员。在进化过程中演变出了各种亚科蛋白。这些亚科蛋白可以识别各种不同类型的小RNA分子,从而在各种小RNA沉默途径中发挥作用。
酶有明确的活性位点,与底物分子复杂地结合。这通常伴随催化反应发生前的酶构象变化。对Ago酶来说,催化步骤需要插入一个“谷氨酸指”来形成插入式的催化构象,这种构象可以通过由两个对称的带正电荷残基提供的氢键网络来稳定。
真核生物的Ago酶,这两个对称带正电荷的残基起着相同的作用,对分裂至关重要。因此,长期以来人们推测这两种类似物在原核生物的分裂功能中起着同样的关键作用。
令人惊讶的是,新研究显示,原核生物Ago(pAgo),两个残基中只有一个(精氨酸545)参与了分裂功能。当另一种(精氨酸486)被其他氨基酸取代时,这种酶仍能保持其分裂活性。基于这些结果,进一步研究表明,R486可能发挥其他作用,如协助插入谷氨酸指。真核Ago(eAgos)和pAgo如此显著的差异的发现,为我们提供了一个新的见解——在从原核生物到真核生物的进化过程中,分裂功能是如何演变的。
为了得到这些结果,应用量子力学、分子力学和分子动力学(QM/MM)相结合的计算方法,阐明了氨基酸残基的分裂反应机理和功能作用。这项研究是通过大规模的高性能计算资源实现的,阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)的Shaheen二代超级计算机加上Xin GAO教授团队的合力计算,相当于10000个CPU,持续25周。
HUANG Xuhui教授说:“这项研究之所以成为可能,是出于目前的计算能力和QM/MM建模所允许的精度。”
比较哪些氨基酸残基在pAgo和eAgo的靶DNA/RNA裂解步骤中起关键作用,揭示了蛋白质是如何从原核生物进化到真核生物,进而裂解DNA/RNA的。黄教授解释说,这些信息可能有助于最终修饰Ago蛋白,以用作增强型基因编辑工具。
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