照光杀肿瘤？光热疗法进入临床还需迈过三道坎

光热疗法是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射到人体内部，使其聚集在肿瘤组织，并在外部光源（一般是近红外光）的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞。它具有选择性高，全身毒副作用小，并且治疗时间短（大约几分钟），治疗效果明显的特点。

近几年，肿瘤的精准化治疗正成为肿瘤临床治疗的趋势。凭借着科研人员的不断努力，光热疗法这种基于纳米医学的肿瘤治疗方式逐渐进入人们的视野。

中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所研究员蔡林涛团队联合香港科技大学、香港中文大学（深圳）教授唐本忠团队等，开发了新型的AIE纳米气体药物递送系统，首次提出基于一氧化碳气体抑制热休克蛋白的独特策略，为肿瘤低温光热治疗提供了新思路。相关研究成果近日在线发表于国际期刊《德国应用化学》。

探索低温光热治疗新策略

除了传统的手术、化疗、放疗治疗肿瘤的“三板斧”外，如今针对肿瘤的靶向药物、介入治疗、免疫治疗等治疗手段，也为医生提供了更多的选择。

“光热疗法也是近几年兴起的一种非侵入性的、高度靶向的癌症治疗新方法。”天津大学生命科学学院教授王生介绍，这种疗法利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射到人体内部，使其聚集在肿瘤组织，并在外部光源（一般是近红外光）的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞。

由于可以通过控制光照射位置和照射时间实现局部治疗，光热疗法选择性高，全身毒副作用小，并且治疗时间短（大约几分钟），治疗效果明显。

“然而强激光会使局部温度升高。若组织温度大于60℃，蛋白质变性和细胞膜破坏会瞬时引起细胞死亡。光热治疗在杀伤肿瘤的同时，也会‘伤及无辜’，灼伤肿瘤附近正常的人体组织。而降低治疗温度又会影响治疗效果。”王生说，如何在较低温度下，特别是低于42℃进行光热治疗对于癌症光学治疗未来的临床转化具有重要价值。

要解决这个难题，也并非无计可施。

科学家们发现，当有机体暴露于高温时，就会由热激发合成一种蛋白，来保护有机体自身。这种热应激蛋白被称作热休克蛋白。从细菌到哺乳动物体内都广泛存在这种蛋白。

“在光热治疗过程中，如果抑制热休克蛋白的合成，就能降低肿瘤细胞的耐热性，从而实现在比较低的温度下，杀灭肿瘤细胞还不损伤正常组织细胞的目的，使光热治疗取得很好的疗效。”王生解释。

抑制热休克蛋白合成通常通过化学小分子抑制剂（如藤黄酸、17-AAG、JG-98等）或siRNA等实现。

但是大多数化学小分子抑制剂往往水溶性差、毒性大，而siRNA往往递送效率低且自身不稳定，极大限制了这些方法在低温光热治疗过程中的应用。

科研人员一直在寻找更加有效的热休克蛋白抑制策略用于提高肿瘤低温光热治疗的效果。

把气体治疗加入光热疗法

此次蔡林涛团队联合唐本忠团队，开发了新型的AIE纳米气体药物递送系统，首次提出基于一氧化碳气体抑制热休克蛋白的独特策略。

“目前气体治疗也是肿瘤治疗中的一种新兴治疗策略，使用一氧化碳、一氧化氮、硫化氢和二氧化硫等气体，在细胞、组织或有机体的各种生理过程中发挥重要的调控作用。”王生介绍，此项研究首次利用气体调控热休克蛋白来增强肿瘤低温光热治疗的效果。

据介绍，该研究构建了一种肿瘤微环境触发的AIE纳米气体药物递送系统，也就是“AIE纳米炸弹”。当“AIE纳米炸弹”与肿瘤微环境中过表达过氧化氢相遇，就会迅速释放一氧化碳气体。

王生介绍，“AIE纳米炸弹”是一种纳米杂化聚集体，由AIE聚合物光热材料与利用羰基铁合成的一种新型两亲性治疗气体载体材料——mPEG（CO）共组装形成。这种聚集体在激光的激发下，可以发射强烈的近红外荧光，并具有高达38.1%的光热转化效率。过氧化氢触发纳米杂化聚集体“爆炸”，在局部范围短时间内释放大量一氧化碳气体。

研究结果显示，利用“AIE纳米炸弹”进行光热治疗过程中，释放出来的一氧化碳可以有效抑制热休克蛋白的过表达，提高肿瘤低温光热治疗的效果。同时一氧化碳还可以在一定程度上抑制肿瘤细胞的快速增殖。

“除了此次在低温光热治疗策略方面取得新突破外，科研人员在光热转换试剂、组合策略等方面也在进行积极的尝试。”王生举例，比如目前科研人员在提高有机光热转换试剂潜力方面已经取得了可观的进步，包括增加肿瘤靶向性等。

此外，目前有机光热转换试剂的开发也取得了良好的进展。科研人员已经发现包括二酮吡咯并吡咯、可可碱、卟啉、聚合物等在内的许多有机物可产生良好的光热效应。与应用、研究更广泛的光热治疗无机材料相比，有机光热转换试剂因具有良好的生物降解性和易于通过肾脏清除的功能脱颖而出。此外，有机光热转换试剂在可再现性、控制、制备和易于合成修饰等方面具有优势。

“我国在光热转换试剂材料的开发方面具有深厚的研究基础，在国际上处于领先水平。”王生说。

2022年3月，《先进功能材料》上刊登了南昌大学教授王红明团队的成果，团队设计并合成了一种以聚乙二醇（PEG）链作为亲水锚的两亲性方酸菁（SQ）染料PSQ。在水溶液中，PSQ自发自组装成均匀的纳米球PSQ-NSs，具有强烈的近红外吸收、高淬灭荧光、良好的水溶性、生理稳定性和生物相容性等性质，光热转换效率达81.2%，显示出了可作为用于光热治疗的光热转换试剂的巨大潜力。

中国科学技术大学化学与材料科学学院教授江俊课题组联合该校生命科学与医学部教授王育才课题组，发现了一种具有类金属电子结构的新型材料HMO，可实现对红外光的高效光吸收，能够极大地提升对肿瘤深层组织的光热治疗效果，同时减少副作用。2021年12月，相关研究成果发表于《先进功能材料》。

进入临床还需突破技术难点

“虽然科研人员在光热治疗方面取得了一定的成果，但目前光热疗法还处于基础研究和临床研究阶段，暂时还没有大规模应用于临床。”王生说，究其原因，主要是还有一些技术难点有待突破。

首先，激光的穿透深度有限，无法入射人体深层，因此只适用于部分浅表肿瘤，而对于身体内部的肿瘤则有些束手无策。

其次，在治疗温度的选择上，高温治疗（50℃以上）容易引起肿瘤周边正常组织损伤，而低温光热治疗（42℃—46℃）则易于因肿瘤细胞内热休克蛋白的表达而造成治疗效果不佳。

第三，在光热转换试剂材料的选择上，一些安全性高的有机小分子光热稳定性较差，而稳定性较高的纳米材料的潜在毒性还需要进一步研究。

“目前光热疗法主要应用在肿瘤治疗方面，另外也有部分研究显示光热疗法也可用于抗感染、肥胖治疗、血管病的治疗等。”王生介绍。

日前，温州医科大学教授王佰亮团队在《ACS纳米》上发表了最新研究，团队开发了一种温和的光热纳米治疗平台，该平台通过pH响应性吩噻嗪染料的自组装配制而成。这些具有高达84.5%的光热转换效率的有机纳米粒子，只需要超低光剂量即可在650纳米激光照射及pH5.5条件下实现有效的低温光热细菌抑制作用。