脂肪通路研究为“渐冻症”患者打开新的希望之窗

　　肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称A.L.S.）是一种神经肌肉疾病，也因美国著名棒球明星Luo Gehrig死于此病而称为葛雷克氏症(Lou Gehrig's disease)。因为特征性表现是肌肉逐渐萎缩和无力，身体如同被逐渐冻住一样，又称“渐冻症”。

　　由于脑和脊髓中的运动神经细胞（神经元）的进行性退化，由于运动神经元控制着使我们能够运动、说话、吞咽和呼吸的肌肉的活动，如果没有神经刺激它们，肌肉将逐渐萎缩退化，表现为肌肉逐渐无力以至瘫痪，以及说话、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭而死亡。由于感觉神经并未受到侵犯，它并不影响患者的智力、记忆或感觉。病情的发展一般是迅速而无情的，从出现症状开始，平均寿命在2-5年之间。因此也被称为是世界五大绝症之一。

　　一项使用小鼠和人类细胞组织样本的基因工程新研究进一步证明，肌萎缩侧索硬化症患者体内脂肪代谢中涉及的炎症化学物质水平较高。

　　该研究侧重于脊髓运动细胞如何处理脂肪的遗传途径。研究发现与没有 ALS 的人相比，患有这种疾病的人体内的花生四烯酸水平高出约2.5倍，这是一种常见于肉类和鱼脂肪部分。而花生四烯酸过高，会刺激炎症过程中伤口和组织损伤的修复。

　　值得注意的是，通过篡改小鼠的花生四烯酸通路，培样ALS的生物学标志。研究人员发现，他们能够减轻小鼠的肌肉衰弱症状，并将它们的存活时间延长两到三周。

　　由约翰霍普金斯大学医学研究人员领导的关于这项工作的报告发表在 11 月 15 日的《自然-神经科学》杂志上。

　　咖啡酸（一种天然存在于咖啡、茶、西红柿和葡萄酒中的抗炎化合物）作为不受管制的膳食补充剂，经常被科学家用来抑制花生四烯酸途径，以减缓ALS病症。但同时他们也警告说，患有ALS的人不应急于用这种物质来治疗自己。现在需要更多的研究来确定咖啡酸补充剂的安全用量。因为有一些报告已经表明其潜在的有害副作用，包括引起癌症和肠道问题。

　　专家说，出售的所谓肌肉增强粉也一样，不适当和未经确定用量的花生四烯酸可能有毒，引发脑细胞死亡。

　　据研究人员称，美国约有30,000人患有ALS，其中约10%的病例是因为遗传基因突变造成。其余属于罕见发病。目前没有已知的治愈方法。

　　这项新研究建立在既定的观察基础上，即尽管ALS患者由于脊髓运动神经元受损而失去了大部分肌肉控制，但通常他们仍然可以控制由眼神经元引导的眼球运动， 约翰霍普金斯大学医学院神经病学副教授、约翰霍普金斯医学院细胞工程研究所成员Gabsang Lee博士说。

　　为了探索首在ALS中当其冲的无病眼神经元和脊髓运动神经元之间潜在的重要遗传差异，Lee的团队研究了他们从患有ALS的人身上培养的干细胞系。研究积极制造蛋白质的遗传途径，科学家们发现控制脂质代谢的基因（细胞处理脂肪的过程）有更多的活性。

　　然后，Lee 向南加州大学的同事发送了来自 17 名在约翰霍普金斯医院接受治疗的ALS患者的眼神经元和脊髓运动神经元样本，以及6组没有这种情况的人的样本。研究人员证实，与未患ALS的人相比，ALS患者的脊髓运动神经元所含脂质的数量和类型与眼部神经元完全不同。

　　进一步分析确定哪些脂质通路在 ALS 患者的细胞和未患 ALS 的人的细胞之间变化最大，结果表明一种通路——花生四烯酸。

　　花生四烯酸是一种控制身体炎症反应，与阿尔茨海默氏症和帕金森氏病有关的omega-6脂肪酸。二十年前，研究人员就发现ALS患者神经肌肉组织中的这种酸的酶含量高于预期。

　　Lee 说，脂质通路已被深入研究，因为它们是使分子能够进出细胞的细胞膜的关键部分。当发生炎症时，细胞膜通常会破裂，Lee说身体必须严格调节花生四烯酸，否则炎症会肆虐并向免疫系统发送信号以破坏神经组织。

　　为了进一步测试花生四烯酸的作用，研究人员进行了实验，首先将咖啡酸喂给经过基因改造后会出现ALS型症状的果蝇，从而逆转其作用。与未接受咖啡酸的苍蝇相比，喂食咖啡酸的苍蝇能够更频繁地四处走动，更频繁地爬上试管，寿命更长。

　　然后，科学家们在培育成 ALS 的老鼠身上用咖啡酸进行了类似的实验，接受这种化合物的老鼠比没有喂食这种化合物的老鼠多活了两到三周。

　　尽管新证据有朝一日可能会为治疗提供新策略，但Lee认为问题仍然没有完全解决。“我们还不知道为什么眼部和脊髓神经元在脂质代谢方面存在差异，或者有多少ALS患者的花生四烯酸途径发生改变，”他说。

　　Lee已为与花生四烯酸途径治疗ALS的潜在用途相关的技术申请了临时ZL。

　　该研究的资金由罗伯特帕卡德 ALS 研究中心、美国国立卫生研究院 (R01NS093213)、韩国国家研究基金会、Donald E. 和 Delia V. Baxter 基金会以及分子微生物学和免疫学系提供在南加州大学。

　　除了Lee，进行这项研究的科学家还有 Hojae Lee、Sandeep Kumar Dubey、Kai Ruan、Seong-Hyun Park、Shinwon Ha、Irina Kovlyagina、Seongjun Kim、Yohan Oh、Hyesoo Kim、Sung-Ung Kang、Thomas Lloyd 和 Nicholas约翰霍普金斯大学的马拉加基斯；来自南加州大学的 Jae Jin Lee 和 Hyungjin Eoh；韩国东亚大学的Na Young Park和Young Bin Hong；来自圣地亚哥州立大学的 Taeyong Kim；韩国亚州大学医学院的 Su Bin Lim，韩国光州科学技术学院的 Kyung-tai Kim 和 Mi-Ryoung Song。