洪明奇院士《Cell》解析肿瘤研究新发现

来自德州大学安德森癌症和肿瘤中心（M.D. Anderson Cancer Center）癌症和肿瘤生物学系的研究人员发现TNF-α可以作为连接炎症和癌症病理学的一个调控关联子，剖析了这一途径中的分子与细胞机制，证明这一途径是炎症介导的肿瘤血管新生过程中的一个关键途径，并且也许可以作为人类癌症临床干涉的一个靶标。这一研究成果公布在新鲜出炉的《Cell》杂志上。

原文检索：
Cell, Vol 130, 440-455, 10 August 2007
IKKβ Suppression of TSC1 Links Inflammation and Tumor Angiogenesis via the mTOR Pathway
[Abstract]

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种主要由单核-吞噬细胞产生的单核因子，不仅具有选择性地杀伤某些肿瘤细胞，而且有多种免疫调节作用。

1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。TNF-α又称恶质素。

TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而PGE则有抑制作用。前单核细胞系U937、前髓细胞系HL-60在PMA刺激下可产生较高水平的TNF-α。T淋巴细胞、T细胞杂交瘤、T淋巴样细胞系以NK细胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞产生TNF-α。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNF-α。

人的TNF-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb，结构非常相似，均由4个外显子和3个内含子组成，与MHC基因群密切连锁，分别定位于第6对和第17对染色体上。1984年从HL-60、U937等细胞中克隆成功rHu TNF-α cDNA，并在大肠杆菌中获得高表达。 人TNF-α前体由233个氨基酸残基组成，含76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，非糖基化，第69位和101位两个半形成分子内二硫键。rHu TNF-α分子量为17kDa。小鼠TNF-α前体为235氨基酸残基，信号肽79氨基酸残基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量为

17kDa，由156个氨基酸残基组成，第69位和100位两个形成分子内二硫键，有一个糖基化点，但糖基化不影响其生物学功能。rHu TNF-α与rMu TNF-α有79%氨基酸组成同源性，TNF-α的生物学作用似无明显的种属特异性。最近有人报道通过基因工程技术表达了N端少2个氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。此外，还有用基因工程方法，将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失，再将8Pro、9Ser和10Asp改为8Arg、9Lys和10Arg，或者再同时将157Leu改为157Phe，改构后的TNF-α比天比天然TNF体外杀伤L929细胞的活性增加1000倍左右，在体内肿瘤出血坏死效应也明显增加。TNF-α和β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚体。

近期研究发现TNF-α可以作为连接炎症和癌症病理学的一个调控关联子，但是其中具体的细胞和分子机制至今并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现TNF-α信号途径中一个主要的下游激酶：IKKβ与TSC1相互作用并在Ser487和Ser511位置上进行了磷酸化，从而导致TSC1的抑制。这一IKKβ介导TSC1抑制的过程又激活了mTOR途径，加强了血管新生，最后引起肿瘤的生长。

进一步研究发现激活了的IKKβ的表达与TSC1的Ser511磷酸化相互作用，也与多肿瘤类型VEGF产物相互作用。这一发现证明这一途径是炎症介导的肿瘤血管新生过程中的一个关键途径，并且也许可以作为人类癌症临床干涉的一个靶标。

附：
洪明奇（Mien-Chie Hung）

学历：
台湾大学化学系学士（1973）、生化科学研究所硕士（1977）
美国麻省Brandeis大学分子生物学博士（1978-1983）

经历：
美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts, U. S.
A.）博士后训练（1984-1986）
德州大学安德森癌症和肿瘤中心癌症和肿瘤生物学系助教授(1986-1991)、副教授(1991-1994)、教授(1994迄今)
德州大学安德森癌症和肿瘤中心乳癌症和肿瘤基础研究中心主任(1996.1迄今)、分子细胞癌症和肿瘤学系主任（2000.3迄今）

曾获得的学术荣誉：
德州大学休斯顿健康科学中心John P. McGovern杰出教职员奖 (1989,1992 ,1998)
德州大学安德森癌症和肿瘤中心，教育杰出教授奖(1993)、基础医学研究杰出教授奖(1998)
Hubert L. And Olive
Stringer荣誉教授(1996.1-1999.4)、杰出癌症和肿瘤研究荣誉教授(1999.5-2000.2)
国立癌症和肿瘤研究院（National Cancer Institute, U. S.
A.）基础及临床前审查委员会初审小组成员(2001.7- 2005.6)
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, U. S.
A.）病理计画审查小组成员（1996.7-2000.6）
美南国建会（AACP）杰出成就奖, Houston, Texas, U. S. A. (1997.5)
德州大学安德森癌症和肿瘤中心，Ruth Legett Jones endowed讲座教授(2000.3迄今)
台湾中央研究院院士（2002）

现职：
美国德州大学安德森癌症和肿瘤中心分子细胞癌症和肿瘤学系主任及教授；兼任乳癌症和肿瘤基础研究中心主任