《细胞－代谢》－宋保亮小组－胆固醇代谢调控新机制

日前，国际著名学术期刊《细胞－代谢》（Cell Metabolism）发表了我国科学家关于胆固醇代谢调控机制的最新研究成果。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所宋保亮研究员领导的研究小组鉴定出一个新的gp78结合蛋白Ufd1，并发现：Ufd1蛋白与gp78蛋白结合，增强了gp78的泛素连接酶活性，加速胆固醇合成代谢的关键酶——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的降解，进而增强细胞对低密度脂蛋白的吸收，可降低血液胆固醇水平。
 
胆固醇是细胞膜的重要组成成分，是合成胆汁酸和多种甾醇类激素的前体，具有重要的生理功能。但高水平胆固醇可引起多种严重的疾病，如：心脑血管疾病、老年痴呆症、胆结石等等。大量证据表明，人体血液中低密度脂蛋白的含量与动脉粥样硬化症发生密切相关，后者直接诱发冠心病和中风。通过药物手段降低血液中的低密度脂蛋白水平可显著减少患动脉粥样硬化症的风险。
 
HMGCR是胆固醇合成中的限速酶，目前广泛使用的降胆固醇的他汀类药物，就是HMGCR酶活性的竞争性抑制剂。但是，他汀的服用会导致HMGCR蛋白代偿性显著增多，使病人不得不服用更高剂量的他汀，造成一系列毒副作用。而宋保亮研究员领导的研究小组鉴定出Ufd1是一个新的gp78结合蛋白，gp78是介导HMGCR蛋白降解的泛素连接酶。Ufd1通过结合gp78，调节gp78的酶活性，加速HMGCR降解，减少细胞内胆固醇的合成，同时增加细胞对低密度脂蛋白的吸收，可降低血液胆固醇水平。这一重要发现不仅揭示了Ufd1参与胆固醇合成调控的新机制，而且为寻找更加有效的新型降胆固醇药物提供了靶点和研究基础。
 
这项工作是在宋保亮研究员的指导下，由曹剑和王江等人完成。该项目得到了国家自然科学基金委和中国科学院的资助。