《自然—生物技术》—丘小庆等—抗体研究

来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室（State Key Laboratory of Biotherapy），移植免疫卫生部重点实验室（Key Laboratory of Transplant Immunology of Ministry of Health）等处的研究人员通过一个同类骨架区（VHFR2）将两个互补决定区：VHCDR1和VLCDR3结合在一起，这样获得了小抗体类似物，这个小分子具有原抗体分子的抗原识别能力，而且肿瘤渗透性更强。这一研究成果公布在《自然—生物技术》（Nature Biotechnology）上。
 
文章的通讯作者和第一作者是来自四川大学华西医院的丘小庆教授。
 
抗体(antibody)是指机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。免疫学研究表明抗体具有4条多肽链的对称结构，其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链)；2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。
 
整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。在可变区内有一小部分氨基酸残基变化特别强烈，这些氨基酸的残基组成和排列顺序更易发生变异的区域称高变区，又称为互补决定区（complementarity-determining regions，CDRs，抗体分子与抗原决定簇发生特异性结合的部位）。高变区位于分子表面，最多由17个氨基酸残基构成，少则只有2-3个，高变区氨基酸序列决定了该抗体结合抗原的特异性。另外可变区中氨基酸组成和排列顺序变化小的部分称为骨架区（framework region,. FR），骨架区对维持HVR 的空间结构具有重要作用。
 
在这篇研究报告中，研究人员通过一个同类骨架区（VHFR2）将两个互补决定区：VHCDR1和VLCDR3结合在一起，这样获得了小抗体类似物，这个小分子具有原抗体分子的抗原识别能力，而且肿瘤渗透性更强。
 
这些大小为3kD以下的类似物的抗原识别能力超越了无骨架区的对比片段（comparable fragments），并且体内活性实验也表明其CDRs的结构方向与原抗体复合物的CDRs构架相近。研究人员将这些抗体类似物连接到细菌毒素大肠杆菌素Ia（bacterial toxin colicin Ia）上，获得了一种融合蛋白，称为pheromonicins，这种蛋白能进行肿瘤生长的靶向抑制。
 
通过包含有人类恶性肿瘤的小鼠实验，研究人员也证明pheromonicins能靶向肿瘤特异性标记物，从而比原抗体具有更好的靶向及肿瘤渗透能力。这种重组也许可以作为细胞毒素癌症治疗的靶定工具。