《自然》：自身免疫性疾病治愈曙光初现

　　去年底，在圣迭戈举行的美国血液学学会年会上，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的法比安·缪勒博士报告了一组最新研究数据：15名自身免疫疾病患者在接受CAR-T细胞疗法后重获新生，其中第一批接受治疗的患者已保持了两年多的无病状态。

　　英国《自然》杂志网站在近日的报道中指出，历经几十年尝试，这一结果让人们燃起了彻底治愈糖尿病、狼疮及多发性硬化症等自身免疫性疾病的希望。

　　CAR-T疗法效果显著

　　50多年来，研究人员一直试图“驯服”引发糖尿病、狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病的细胞。目前大多数已获批疗法是通过抑制人体整个免疫反应来发挥作用，这通常能缓解症状，但会使患者面临更高的感染和患癌风险。因此，科学家们各出奇招，试图治愈这些疾病，还人们健康的生活。

　　缪勒等人所用的CAR-T疗法就是其中的“排头兵”。

　　CAR-T疗法利用名为T细胞的免疫细胞。研究人员先将T细胞从患者体内取出，对其进行基因工程改造，使其产生嵌合抗原受体（CAR），得到的CAR-T细胞随后被重新导入患者体内。

　　早在2021年，缪勒团队就开始用该方法治疗一名患有系统性红斑狼疮的20岁女性患者，她的病情很快得到缓解且没有明显副作用。这是全球首个CAR-T治疗系统性红斑狼疮患者的试验。

　　在上述研究中，团队对取自患者的T细胞进行体外改造，使其带上能识别“叛变”B细胞上CD19蛋白的抗体。结果显示，CAR-T细胞“上岗”44天后，该患者体内抗体消失了，病情也得到了缓解，而且没有发生明显副作用。

　　随后，缪勒等人再接再厉，让15名自身免疫疾病患者（8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）的症状都得到了显著改善，甚至完全消失。

　　CAR-T细胞疗法先驱卡尔·朱恩教授曾在《细胞》杂志上发表评论文章指出，尽管CAR-T细胞疗法治疗红斑狼疮还需要更大规模研究和更长期随访来证实，但这一疗法的确极具潜力。

　　无独有偶，德国马格德堡大学科学家也使用CD19靶向的CAR-T细胞疗法成功治疗了重症肌无力。

　　B细胞清除更加精确

　　《自然》在报道中指出，CAR-T疗法会靶向并杀死所有B细胞，但大多数自身免疫性疾病的“罪魁祸首”只有一小部分B细胞。美国哥伦比亚大学皮肤科医生艾米·佩恩想找出一种只靶向这些“害群之马”的方法。

　　佩恩研究了一种罕见的皮肤病黏膜寻常型天疱疮。这种疾病由免疫系统错误地将人体自身的桥粒芯蛋白3解释为“外来的”并产生抗体对其发动攻击而引起。目前治疗天疱疮的标准疗法是单克隆抗体，其作用是破坏B细胞。随着B细胞消失，靶向桥粒芯蛋白3的抗体消失，患者病情缓解，但这一疗法目前效率低下。

　　佩恩希望能对传统CAR-T细胞免疫疗法进行改进，选择性地将导致自身免疫性疾病的B细胞杀死，同时不会对其余免疫系统造成伤害。为此，佩恩团队设计出一种人工受体，其能指导病人的T细胞只消灭有害的含有桥粒芯蛋白3的B细胞。这种人工受体称为嵌合自身抗体受体（CAAR），该疗法也被命名为CAAR-T疗法。

　　研究团队指出，与传统CAR-T技术相比，CAAR-T技术更不容易脱靶，能有效治疗自身免疫性疾病且避免脱靶带来副作用。目前，团队正在天疱疮和重症肌无力患者身上测试这一疗法。

　　佩恩认为，免疫学领域的“网红”是T细胞，而B细胞就像隐藏在T细胞光环下的“可怜虫”，但也许B细胞才是“主角”。

　　“反向疫苗”方兴未艾

　　据美国趣味科学网站去年9月25日报道，芝加哥大学组织工程教授杰弗里·哈贝尔等人研制出一种新型疫苗，它不是激活免疫系统，而是选择性地抑制它。

　　研究人员将该疫苗用于罹患类似于多发性硬化症的小鼠。结果显示，疫苗逆转了小鼠的症状并恢复了神经细胞的功能。

　　哈贝尔参与创立的Anokion公司已启动临床试验，以测试这种反向疫苗是否可帮助多发性硬化症和乳糜泻患者。该公司已完成针对多发性硬化症患者的Ⅰ期试验，目前正招募Ⅱ期试验参与者，以评估其疗效。

　　斯坦福大学神经免疫学家劳伦斯·斯坦曼也在研发一种新的多发性硬化症“反向”DNA疫苗，将靶向大脑内一种模仿爱泼斯坦-巴尔病毒一部分的蛋白质，其或是多发性硬化症的诱因。此外，2021年，BioNTech和德国约翰内斯·古腾堡大学科学家报告称，他们开发的一种耐受性信使核糖核酸疫苗，能抑制小鼠身上的多发性硬化症症状。