《CellReports》：治疗线粒体疾病的潜在靶标

　　线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，有细胞“动力工厂”之称，ATP对于正确的细胞功能必不可少。线粒体病 (mitochondrial disorders)是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。

　　在各种疾病中经常能观察到线粒体缺陷，包括癌症、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，是许多遗传性线粒体疾病的标志，这些疾病包括从肌肉无力到器官衰竭范围内的的各种临床表现。尽管人们对这种遗传性线粒体疾病的病理学有相当深入的理解，但是还没有开发出治疗它们的方法。

　　但现在，美国Whitehead 研究所David Sabatini实验室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy，发现了如何挽救这些经受线粒体功能障碍的细胞，这一发现可为这类疾病带来新的疗法。

　　为了发现可挽救这些细胞的遗传突变，Chen和Birsoy在Whitehead前任研究人员Thijn Brummelkamp开发的一个单倍体遗传系统中，模仿线粒体功能障碍。他们用抗霉素(antimycin)抑制线粒体功能后，发现ATPIF1基因钝化的突变细胞可免于线粒体功能丧失。

　　ATP酶抑制因子ATPIF1，是一个备份系统的一部分，可拯救饥饿的细胞。当细胞丧失氧气和糖分时，平时生产ATP的一个线粒体复合物(称为ATP合成酶)，会转变成消耗ATP，这种状态对于一个已经饥饿的细胞可能是有害的。ATPIF1可与ATP合成酶相互作用，来关闭ATP合成酶，并阻止它消耗线粒体的ATP供应，在这个过程中，线粒体膜电位也变得更坏。

　　相关研究结果发表在《Cell Reports》杂志，Chen和Birsoy是共同第一作者。Chen指出：“在这些线粒体功能障碍疾病中，某种意义上，这种状态对于细胞是一种虚假的饥饿状态——其实有充足的养分，但是因为线粒体正常功能被阻断，线粒体就表现的好像没有足够的氧气一样。所以在这些情况下，激活ATPIF1并不好，因为周围还有许多营养可提供ATP。相反，阻断ATPIF1则具有治疗性，因为这能够使膜电位得以维持。”

　　具有严重线粒体疾病的患者其肝细胞经常受到影响，所以Chen和Birsoy检测了线粒体功能障碍在对照小鼠和ATPIF1敲除小鼠肝细胞中的影响。与具有正常ATPIF1活性的肝细胞相比，具有ATPIF1抑制功能的肝细胞，再次更好地应对了线粒体功能障碍。

　　Birsoy称：“这很简单——如果你摆脱了ATPIF1，你就会在线粒体功能障碍存在的情况下存活。根据目前为止我们所观察到的结果，在小鼠中阻断ATPIF1并没有严重的副作用。”

　　Chen和Birsoy下一步计划检测ATPIF1抑制在线粒体障碍小鼠模型中的效果。然后，他们将试图发现可有效阻断ATPIF1功能的疗法。