《Nature》：一种细菌制剂缓和了紧张的免疫反应

从免疫到新陈代谢再到心理健康，肠道微生物群似乎与人类健康和疾病的方方面面都有联系。但我们的胃肠道中有数百种细菌，要确定哪些细菌产生的哪些分子影响哪些生物过程——以及它们是如何影响的——这是一项艰巨的任务。

“微生物组研究需要从建立联系到确定功能和因果关系，”Ramnik Xavier说，他是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所传染病和微生物组项目的核心成员和联合主任，哈佛医学院(HMS)和麻省总医院的Kurt J. Isselbacher医学教授，麻省理工学院微生物组信息学和治疗学中心的联合主任。

这些知识对于学习如何操纵肠道细菌来治疗或预防疾病至关重要。

由HMS和Broad的研究人员领导的一个团队刚刚完成了一项罕见的壮举，将这些点连接起来，研究一种重要的肠道细菌。Broad研究所成员Jon Clardy、Xavier和同事们专注于Akkermansia muciniphila（A. muciniphila），这是一种占肠道菌群3%的物种。它的名字来源于它分解的肠道粘液。

一项又一项研究表明，粘液菌（A. muciniphila）在维持健康的免疫过程中起着关键作用，它似乎能预防2型糖尿病和炎症性肠病等疾病，并使癌细胞对免疫检查点治疗更敏感。然而，在目前的工作之前，没有人能通过展示如何联系来确认这种联系。

开局到结局

研究人员在7月27日发表在《Nature》杂志上的一篇报告中指出，这种联系始于一种脂质——起源于A. muciniphila细胞膜。

“这一发现相当令人惊讶。引发免疫反应的通常可能是蛋白质或糖，”Clardy说。

在发现这种脂质的分子结构后，研究小组发现，它与许多免疫细胞表面的一对受体进行交流。这些受体被称为toll样受体2和toll样受体1，它们能检测细菌并帮助免疫系统判断细菌是敌是友。在这种情况下，TLR2和TLR1以一种科学家从未见过的方式结合在一起。

研究人员在细胞培养中表明，脂肪对TLR2-TLR1的激活可以触发某些细胞因子(参与炎症的免疫蛋白)的释放，而不影响其他细胞因子的释放。

他们还证实了脂类有助于维持免疫稳态。他们发现，低剂量的脂质就像一条皮带，阻止免疫系统对一种潜在的有害分子做出反应，直到这种分子达到显著水平。另一方面，他们发现高剂量的脂质并不比低或中剂量更能刺激免疫反应，从而保持炎症的健康上限。

新方向

这项工作为开发利用细菌A. muciniphila操纵免疫系统和对抗疾病的能力的药物带来了新的可能性。Clardy实验室的成员们通过揭示脂质的分子结构，并弄清楚科学家们如何在实验室中轻松地制造脂质和类似的脂质，使这项工作变得更加容易。

这项研究还提供了一个模型，以确定其他肠道微生物是如何作用于身体的。Clardy说:“你可以改变细菌，然后进行同样的测试。”

研究人员表明，与该领域许多人的预期相反，这样的成果没用到什么花哨的技术。他们使用光谱分析和化学合成的传统方法来发现和理解脂质分子。

Clardy说，事实上，尽管这种脂质具有“显著的活性”，但它的“一般结构”在更先进的基因组或代谢组学分析中是不会被发现的。他说:“肠道微生物群和免疫系统非常复杂，这让你认为答案也会很复杂。但有时复杂的事情其实是很多简单的事情。”

这些发现来自多个学科的专业知识。该团队的工作结合了Clardy实验室的化学、结构生物学和药理学专业，以及Xavier实验室的优势生物和免疫分析。

从事一项植根于基础生物化学并与人类健康直接相关的项目“感觉很棒”，Clardy说。“原则上，这类工作是我们应该做的，但事情并不总是这样发展。”他补充说:“我很高兴能和Xavier一起工作，我的母亲会称他为‘真正的医生’，解决与人类疾病有关的重要问题和未被满足的医疗需求。”

共同第一作者是Munhyung Bae和Chelsi Cassilly，他们作为博士后在Clardy实验室进行了这项研究。Bae现在在韩国的加川大学，Cassilly在美国宇航局马歇尔太空飞行中心。

Akkermansia muciniphila phospholipid induces homeostatic immune responses

本文改编自哈佛医学院发布的新闻稿。