《Science》本期封面——高速运转的蛋白酶体

　　Scripps研究所的科学家们破译了蛋白酶体如何将能量转换为机械运动，从而对蛋白质展开破坏行动的秘密。文章发表在《Science》杂志，有助于理解蛋白酶体相关疾病，比如帕金森综合征和阿尔兹海默症等。

　　“蛋白酶体包揽了对细胞健康构成威胁的一切杂物，”文章通讯作者Gabriel Lander副教授说。“随着年龄增长，我们体内的蛋白酶体变得不那么有效，很多疾病也就来了。”

　　Lander实验室专注于蛋白酶体内部可视化已经超过五年了，这项研究的大部分是与加州大学伯克利分校的Andreas Martin课题组合作完成的，Martin是这篇文章的共同通讯作者。

Gabriel Lander和Andreas Martin

　　蛋白酶体的秘密不太容易揭示，因为它虽然是细胞中最大的机器之一，但是仍然非常非常小，相当于你用肉眼抬头望月亮，试图看清楚插在月球表面的路牌标志。“这就是我们正在处理的比例尺，”Lander说。“更复杂的是，蛋白酶体的零件非常多，包括一个马达还有许多其他运动部件。”

　　多亏了冷冻电镜（cryo-EM）结构学工具。研究人员先冻结生物复合物的某个中间运动状态，然后观察同时呈现的许多不同构象。这就像在高峰期拍摄车水马龙的高速公路，为汽车提供动力的发动机处于不同点火状态，通过观察数百万个发动机，我们可以比较精确地了解它们是如何工作的，博后研究员、文章一作Andres Hernandez de la Peña博士解释道。“为了了解发动机真正工作时的情景，你需要它们处于运转状态。其他结构生物学方法需要我们把马达关掉或者扳停它。而冷冻电镜技术能够赤手空拳地捕捉蛋白酶体活塞泵吸附目标蛋白降解。”

　　具体地说，研究人员想了解细胞燃料ATP如何为蛋白酶体马达运动提供动力，使其利用中央通道吸收废旧蛋白质。就像把线穿过针眼一样，蛋白酶体正确地定位蛋白质，然后穿透它们，将它们以展开的单链形式送入降解室。

　　“但蛋白酶体遇到紧密折叠的蛋白质时，例如与阿尔兹海默症有关的淀粉样蛋白，会发生什么？”Lander说。

　　“这对于癌症治疗也很重要，”Hernandez补充。“一些治疗血癌的药物也是针对蛋白酶体的，但是这些药物的目标是‘碎纸机的刀片’而不是‘马达’。现在我们了解了马达，就可以开发更规范的类似瞄准其他细胞机器发动机的药物了。”

　　“展望未来，我们还想弄清楚随着年龄增长，如何给蛋白酶体‘上油’使其保持高效的运转，”Lander总结道。