《Science》首次描述利用DNA修复缺陷靶向耐药肿瘤

一种新的胶质瘤药物利用了缺乏DNA修复酶MGMT的肿瘤;研究人员报告说，这些药物会产生细胞毒性DNA，选择性地杀死肿瘤细胞，而不会产生耐药性。这种新方法可能会导致新的胶质瘤治疗方法，并可能代表设计治疗方法的新范式，利用特定的DNA修复缺陷来对抗耐药肿瘤。胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性脑肿瘤，生长迅速，侵袭性强。它也是最致命的癌症之一，20名患者中只有1人在确诊后能存活5年。虽然这种癌症采用放疗和化疗药物替莫唑胺(TMZ)联合治疗，但许多患者出现了耐药性。因此，迫切需要新的GBM治疗方法。许多GBM和胶质瘤肿瘤缺乏DNA修复蛋白MGMT，这一属性与它们获得耐药性的能力有关。在这里，Kingson Lin和他的同事提出了一种新的治疗方法，利用这种缺乏MGMT来选择性地杀死GBM肿瘤细胞。采用基于机制的设计方法，Lin等人开发了TMZ类似物，可产生动态的原发性DNA损伤，可在健康细胞中通过完整的MGMT介导的DNA修复机制进行修复。然而，缺乏MGMT表达的癌细胞无法修复损伤。在这些细胞中，原发病变缓慢进化，产生越来越多的毒性继发DNA病变，导致选择性杀死MGMT缺陷的肿瘤细胞。作者通过对TMZ耐药的人GBM小鼠模型发现，药物诱导的选择性肿瘤细胞杀伤在体外和体内具有可接受的毒性。在一个相关的角度，Roger Reddel和Adel Aref进一步讨论了这项研究的发现。