药物超敏反应综合征（DIHS）又称药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状（DRESS），是一种以广泛急性皮损伴发热、淋巴结肿大、多器官受累（肝炎、肾炎、肺炎）、嗜酸粒细胞及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重威胁生命的特异性药物不良反应。2000年Imagawa等首次提出暴发性糖尿病">1型糖尿病（FT1DM）。随着研究深入，发现FT1DM可由DIHS进展而来,但比较罕见。我院内分泌代谢科收治了1例药物引起的FT1DM。 本文对该患者的临床资料进行分析，通过检索1950～2016年发表在PubMed的相关文献进行复习，以提高对该病的认识。
病例
患者女，68岁，主因“反复发热20d”就诊。以中、低热为主，伴畏寒，一般在午后及夜间出现，次日清晨降至正常，伴咽部灼热感，反复在外院诊治，未见好转。近10d出现咳嗽，阵发性，伴咽痛、乏力、盗汗，曾在我院呼吸内科住院，予阿奇霉素、痰热清治疗，2d后发热消失，出现消化道症状，停用阿奇霉素，再次出现发热，患者自行出院。出院后发热未见好转，为进一步治疗入我院。既往有高血压病史，3年前有胆囊切除病史。
查体：T38.2℃，HR114次/分，R19次/分，BP122/97mmHg，神清，急性热面容，全身皮肤无皮疹、焦痂，全身浅表淋巴结未及肿大，舌苔厚、腻，咽部粘膜充血，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心腹检查未见异常。
入院后因考虑咽部感染，予阿奇霉素、血必静静滴，静滴阿奇霉素时出现恶心，改为口服治疗。入院第3天，出现畏寒、发热、乏力、盗汗、全身皮肤广泛出现密集米粒大小红色丘疹及红斑，部分融合成片，考虑为药物所致，停用血必静及阿奇霉素，重点怀疑血必静。入院第 4天予口服依巴斯汀片、赛庚啶片和复方甘草酸酐片，炉甘石洗剂外用，静滴地塞米松，发热、皮疹症状好转，出现失眠、烦躁，入院第5天停用地塞米松。 再次发热，改用多西环素治疗，3d后未见好转，停用。入院第10天凌晨，出现气促、咳嗽、咳白色黏液痰，量不多，伴胸闷。
查体：HR140次/分，R31次/分，BP125/87mmHg，两下肺可闻及湿性啰音，考虑为急性左心衰，予氨茶碱、呋塞米、西地兰处理后，气喘好转，患者出现胡言乱语、烦躁。
实验室检查：血常规，WBC13.16×109/L，中性粒细胞85.4％，血红蛋白122g/L，血小板352×109/L，淋巴细胞1.15×109/L，嗜酸粒细胞0.01×109/L。尿常规：尿酮体（2+），尿糖（3+）。 肾功能：BUN 10.21mmol/L，Scr85μmol/L，K+5.51mmol/L，Na+139.3mmol/L，血糖24.86 mmol/L。 淀粉酶26U/L，谷丙转氨酶（ALT）264U/L，谷草转氨酶（AST）264U/L，HbA1c7.8％。
因病情危重转入重症监护病房。高血糖及尿酮阳性，考虑DKA，予胰岛素泵入及大量补液治疗，入院第11天复查血气分析，提示酸中毒已纠正。患者发热、咳嗽、咳痰，改用阿奇霉素加亚胺培南西司他丁治疗后未见好转，红色皮疹变紫红，融合成片。调整抗生素，停用阿奇霉素，并加用地塞米松。入院第14天体温无明显上升，皮疹开始消退。入院第18天，体温正常，全身皮肤分布泛红色大小斑丘疹，大部分颜色较前减退，出现脱屑，病情好转，遂出重症监护病房。入院第24天，全身皮疹消退，散在褐色色素沉着。 胰岛相关抗体GADAb、ICA、IAA阴性。C-P释放试验结果显示，FC-P0.05nmol/L及2hC-P0.06nmol/L；人疱疹病毒6型（HHV-6）DNA阴性。出院后，予诺和锐30早晚各1次控制血糖，后出现低血糖和高血糖交替，波动大，最后改用3餐前诺和锐，睡前地特胰岛素降糖，血糖控制平稳。 （表1）
表1 与药物超敏反应相关的 FT1DM 病例
讨论
FT1DM表现为起病急，高血糖和酸中毒症状严重，发病后胰岛功能衰竭不能恢复，胰岛相关抗体阴性，预后差。2012年日本最新FT1DM诊断标准：（1）高血糖症状1周内出现酮症或DKA；（2）新诊断血糖＞16mmol/L和HbA1c＜8.7％；（3）起病时FC-P<0.1nmol/L和餐后 C 肽（PC-P）＜0.17nmol/L。同时满足上述3条可诊断FT1DM。
本例患者符合FT1DM诊断。FT1DM发病机制尚不明确。有研究发现，FT1DM病毒抗体滴度升高，包括柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、细小病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎 病毒及艾柯病毒等，提示病毒感染与FT1DM的发生发展有关。本例患者入院时发热，考虑急性咽部感染，予血必净和阿奇霉素治疗，后出现皮疹、发热加重，直至DKA，考虑与药物不良反应有关，停用相关药物，予地塞米松治疗后，发热及皮疹好转。
结合病情，根据日本提出的DIHS诊断标准：（1）接触相关药物后皮疹持续＞3周；（2）成因药物停药后临床症状持续2周；（3）发热＞38℃；（4）肝功能异常（ALT＞100U/L，可被其他器官受累取代，如肾脏受累）；（5）WBC异常（至少出现以下情况的一种）：①WBC>11×109/L；②非典型淋巴细胞增多＞1.5×109/L；③嗜酸性粒细胞＞1.5×109/L；（6）淋巴结病；（7）HHV-6再活化。以上7种表现出现即可诊断典型的DIHS，出现5种（1～5）可诊断为非典型的DIHS。本文患者符合DIHS诊断。
DIHS是一种严重的药物不良反应。 Cacoub等评估了1997年1月至2009年5月PubMed和MEDLINE文献中报道的172例DHIS病例，发现约1/3患者系由芳香族类的药物激发，包括卡马西平（47例/172例）、苯巴比妥（10例/172例）及苯妥英钠（7例/172例），其余分别为非芳香族类的抗癫痫药（拉莫三嗪10例/172例、美西律5例/172例）、抗痛风药（别嘌呤醇19例/172例）、氨苯砜（4例/172例）、奈韦拉平（8例/172例）、柳氮磺胺吡啶（2例/172例）等。
血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药制成，属化瘀解毒药。临床用于因感染诱发的全身炎症反应综合征，也可治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。本例患者引起可疑的药物为血必净注射液和阿奇霉素，尽管有中成药导致DIHS病例的报道，但国内没有血必净注射液引起DIHS病例的报道，其引起的药物不良反应主要以皮肤及附件损害为主，占累及系统的49.21％，且绝大部分发生于用药30min以内，为速发型药物不良反应。 轻微的不良反应在停药后即可自愈，胸闷、憋气、呼吸困难等严重不良反应时，酌情选用糖皮质激素、抗组胺药及时对症处理后，可较快好转。本例患者停用血必静后，予抗过敏、激素治疗，发热、皮疹，未见明显好转。而阿奇霉素有引起DIHS的报道，故阿奇霉素可能性较高。
文献报道的DIHS引起FT1DM的药物有：卡马西平、美西律、别嘌醇、青霉素、双氯芬酸、布洛芬、阿莫西林/克拉维酸等，未发现有阿奇霉素。22例DIHS导致FT1DM，年龄为19～77岁，均＞18岁；8例为男性，14例为女性；由日本、中国、美国、法国报道，日本最多，有18例，而美国收治的是1例柬埔寨人，法国收治的是1例菲律宾人，均为亚洲人，显示DIHS患者中，亚洲人容易引起FT1DM。常见的诱发药物为卡马西平、美西律、别嘌醇。尽管本例患者HHV-6阴性，但22例患者中有15例为阳性，显示HHV-6与FT1DM、DIHS有某种联系。
HHV-6是一种嗜人淋巴细胞病毒，有两种血清型，HHV-6A和HHV-6B，其中HHV-6B是导致DIHS的主要类型。HHV-6B主要累及CD+4细胞，也能感染巨噬细胞、B细胞、抗原呈递细胞等，可以改变多种表面抗原的表达。有学者认为HHV-6可加强抗原呈递效应，增加药物过敏反应的危险性。新近研究显示，受HHV-6感染的个体，摄入致敏药物或其代谢产物，在刺激特异性T细胞增殖的同时，也使病毒基因组整合入T细胞核内。一旦这些T细胞被激活，可发生针对特定的疱疹病毒的细胞和体液免疫应答，最终导致DIHS伴发的进行性多器官损 伤。而Cacoub等研究显示，70例DIHS病例有56例HHV-6阳性，高达80％。
日本的研究显示，DIHS患者引起FT1DM 比例为0.54％，远高于普通人群的0.01％。DIHS引起的FT1DM的临床特点与没有伴随DIHS的FT1DM类似，除患者HLA-B∗62等位基因高携带率外。因此，HLA-B∗62等位基因很可能是DIHS的特异易感基因之一。
另外，DIHS不仅诱发FT1DM，也引起经典的自身免疫性T1DM，而且还能引起T2DM，有报道能让T2DM成为FT1DM，且还有同时合并FT1DM、桥本氏甲状腺炎的报道。治疗DIHS应首先停用致敏药物，并予抗过敏药物。但在应用糖皮质激素方面还有争议。有报道称，使用激素使原有的T2DM血糖控制不佳导致DKA而死亡。本病例出现DIHS和DKA，我们运用糖皮质激素加上胰岛素泵入、大量补液等治疗成功救治了患者。在皮疹、发热好转后停用糖皮质激素，降低控制血糖的难度，继续使用其他抗过敏的药物，未发现DIHS症状反复，故建议根据病情适量使用激素。本例患者无糖尿病病史，突然出现DKA，诊断明确后，经过积极的治疗，DKA很快得到纠正，这与处理其他FT1DM类似。本病诊断关键是认识到DIHS与糖 尿病的关系，及早发现FT1DM。另外本例患者的血糖控制比较困难，出现低血糖与高血糖交替，用胰岛素泵控制比较稳定，改成诺和锐30早晚2次血糖波动很大，也尝试过诺和锐30早中晚3次降糖，效果不佳。后改用3餐前诺和锐，睡前地特胰岛素降糖，并精细地调整胰岛素用量和处理低血糖后，血糖才控制良好。
我国台湾地区曾报道过DIHS引起的FT1DM病例，本病例为国内报道的第1例。DIHS是一种异质性且危及生命的药物不良反应，其特征为皮疹和多器官受累，罕见有病例最终发展为 FT1DM。在已提出的发病机制中，HHV-6感染可能起重要作用。DIHS可以伴随FT1DM的发生发展，表现为高血糖危象，故DIHS患者需注意监测血糖，及早发现FT1DM，并同时对DIHS和FT1DM进行救治。