一文读懂7大主流PCOS研究进展

　　多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科内分泌临床常见的疾病，PCOS 临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。

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　　尽管当前PCOS的研究已经能够有了一定成果，但PCOS的病因、发病机制仍不明确，现在小编汇总7大主流PCOS研究进展，以便读者分享、学习。

　　1.遗传因素

　　遗传因素被认为是PCOS的主要发病机制之。Vink等通过月经稀发、痤疮多毛症进行遗传分析亦证实PCOS的家族遗传性。Kulshreshtha等研究也发现PCOS的家族聚集性表现为一级亲属患代谢综合征、糖尿病、肥胖以及高血压的风险增加。

　　由于PCOS病因复杂，可能是由多个基因介导，目前人们多采用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）来检测其可能的致病基因。 Stewart发现PCOS与胰岛素受体（isulin receptor，INSR）D19S88有关。由于PCOS患者大多具有肥胖体征，因此越来越多的研究发现肥胖相关基因与PCOS有关。Yuan等发现肥胖基因 F70 rs9939609和MC4Rrs17782313与PCOS相关。 Christopoulos等研究发现2型糖尿病相基因（TCF7L2）rs7903146与PCOS相关。

　　目前，越来越多的研究发现候选基因与PCOS相关， Shi等通发现9q22.32、11q92.1、12q13.2、12q14.3、16q12.1、19p13.3、20q13.2和2p16.3基因位点与PCOS的胰岛素抵抗（ insulin resistance，IR），性激素紊乱、2型糖尿病发病相关。Lee等，发现8q24.2、4q35.2、16p13.3、4pl2、3q26.33、9q21.32、1lp13和1p22基因位点与PCOS多态性有关。全基因组关联分析（genome-wide association analysis，GWAS）研究为PCOS的基因、分子层面的病因学研究提供了条件，也为PCOS的诊断及临床表现的多态性提供了依据。

　　2.高黄体生成激素（ luteinising hormone，LH）

　　PCOS患者普遍存在LH升高现象，且部分患者的LH与卵泡刺激素（ follicle stimulating hormone，FSH）的比值升高，这种下丘脑垂体-卵巢轴的素乱也被认为是PCOS发病原因之一。促性腺激素释放激素的大量脉冲式释放，导致LH升高。LH的释放能够使雄激素水平升高，一方面，LH通过与卵泡膜细胞上的LH受体结合，激活卵泡膜上的细胞色素P45017α，将细胞内的胆固醇转化为雄激素；另一方面，LH可诱导卵巢通过旁分泌或自分泌方式分泌胰岛素生长因子（ insulin-likegrowth factor1，lGF-1），促进雄激素的合成及释放。高水平的LH抑制FSH的功能，使颗粒细胞过早黄素化，小窦状卵泡发育停滞，加之雄激素水平较高，最终导致卵巢多囊样改变

　　3.高雄激素血症

　　女性体内的雄激素主要有雄烯二酮（androsteneslione, A2）、睾酮（testosterone,T）、脱氢表雄酮（dehyepiandrosterone, DHEA）、硫酸脱氢氢表雄酮（ sulfal-dehydroepiandrosterone,DHEA-S）以及双氢睾酮（ dihy-lrotestosterone,DHT）等。雄激素产生后,可以在其效应细胞的芳香化酶作用下,转变成雌二醇或雌酮而发挥雌激素的作用。

　　根据临床统计，PCOS患者具有临床或生化指标的雄激素过高的表现，大约80%~90%患者循环血液中能监测到雄激素水平的升高。一方面，高水平的LH使卵泡膜细胞产生过量雄激素，FSH的水平低下及雄激素向雌二醇转化不足，无法募集优势卵泡，从而导致排卵停止；另一方面，高雄激素血症主要是睾酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮升高引起，异常和未成熟的卵母细胞暴露在卵泡液的高水平雄激素下，阻断优势卵泡发育，使卵泡生长停滞甚至闭锁，且子宫内膜由于持续雌激素水平刺激而无孕激素抵抗，增加了子宫内膜癌的风险。

　　4.高胰岛素血症及IR

　　IR是人体生理水平的胰岛素促进器官组织和细胞利用葡萄糖能力下降的种代谢状态，机体只有代偿性增加胰岛素的分泌才能维持正常的血糖水平，从而形成高胰岛素血症。据报道，44%-77%的PCOS患者合并IR或高胰岛素血症，IR不仅存在于肥胖PCOS患者，身材消瘦者也可存在。一方面，高胰岛素血症直接作用于卵巢卵泡膜细胞上的INSR，影响PCOS患者的卵泡发育和受孕；另一方面，IR选择性地影响组织特异性代谢作用，增加卵巢卵泡膜细胞对LH的应答敏感性，使雄激素分泌增多，还可以通过IGF-1诱导细胞色素P450协同作用増加雄激素的合成及分泌，同时较高的胰岛素水平抑制了肝脏性激素结合球蛋白（ sex hormone binding globulin，SHBG）合成，进步增加了游离雄激素的水平，进而影响PCOS患者受孕与胚胎着床

　　5.炎症反应

　　当前研究证实PCOS与炎症相关。炎症可能参与HPO轴功能紊乱及卵泡发育障碍的过程，其中淋巴细胞具有分泌多种炎症因子及免疫调节因子的功能，可能参与调节卵巢多种功能，如卵泡形成、排卵、黄体形成和撤退及引发卵泡闭锁，脂肪组织中单核细胞产生的促炎因子可能是PCOS发生IR的介质，而巨噬细胞可吞噬卵泡细胞使其凋亡。Kell对PCOS患者健康者的C反应蛋白（C -reactive protein，CRP）水平进行了比较，发现PCOS患者的CRP水平明显高于健康组，且与体质量、IR呈正相关。Zafari Zangeneh4发现PCOS患者血清炎性因子白细胞介素41、肿瘤坏死因子的水平均高于非PCOS患者。IR和雄激素水平与PCOS低度炎症反应密切相关，炎症因子的信号转导与INSR后的信号通路存在交又，炎症因子可能通过干扰INSR的酪氨酸磷酸化过程直接介导IR；某些炎症因子可能通过促进卵巢颗粒细胞凋亡及抑制芳香化酶P450，影响睾向雌激素的转化，使PCOS患者雄激素水平升高

　　6.肥胖

　　PCOS患者普遍存在肥胖，且多表现为中心性肥胖。李慧蓉按体质量指数将141例PCOS患者分组比较，发现体质量指数越大者，合并IR及高雄激素血症概率越高。一方面肥胖能够抑制肝脏合成 SHBG，促进雄激素和胰岛素的分泌进而导致IR，而高水平的胰岛素和雄激素又进一步加重了脂肪分布异常；另一方面肥胖加重PCOS患者的代谢功能异常，导致患者更容易发生IR。肥胖通过提高脂肪组织的氧化应激水平，激活炎症信号通路提高脂肪细胞炎症因子的表达，延长PCOS患者慢性炎症状态并加重IR水平。

　　7.环境及其他因素

　　Barker提出婴儿时期暴露在高雄激素水平的环境中，会导致成年后某些基因的突变，进而增加了PCOS发生的可能。Homburg检测新生儿皮脂分泌物来评估宫内雄激素的累积水平，发现6例PCOS孕妇的新生儿雄激素水平过高，而非PCOS孕妇的新生儿仅有1例高雄激素血症。 Bottcher等研究认为PCOS患者体内过多的阿片类物质可能突破了促性腺激素脉冲式分泌的阈值，导致LH水平升高，増加雄激素分泌。 Petrikov等提出PCOS卵巢功能异常可能与机体自身免疫异常有关，如抗卵巢抗体、抗精子抗体、抗甲状腺抗体的产生引发PCOS。