一种靶向控制噬菌体来对抗细菌的方法：噬菌体疗法

　　有人的地方就有江湖？微观世界其实也一样残酷。研究人员发现：假单胞菌会利用自己产生的信号分子，选择性操纵竞争菌株中的噬菌体来击败敌人。这个结果或许提示了一种靶向控制噬菌体来对抗细菌的方法：噬菌体疗法。

　　噬菌体仍然是人类微生物群中一个相对未知的组成部分。然而，它们可以在细菌的生命周期中发挥强大的作用。维也纳大学的生物化学家Thomas Böttcher 在《美国化学学会杂志》发表了最新的研究结果，首次展示了假单胞菌如何利用自生的信号分子选择性地操纵竞争细菌菌株中的噬菌体来击败他们的竞争对手。噬菌体的这种靶向控制或将提供一种全新的生物技术和治疗方法——噬菌体疗法。

　　人体及其微生物群含有大量噬菌体。它们以病毒颗粒的形式感染细菌，为确保自身的生存，它们的策略之一是潜伏——以溶原形式整合到细菌基因组中，通过细菌细胞分裂进行繁殖。然而，外部信号分子可以触发噬菌体从休眠阶段突然苏醒。一旦被激活，它们就会彻底破坏宿主细菌，从而释放出新产生的病毒颗粒。各种复杂的调节系统决定了从溶原性生活方式到裂解性生活方式的转变，但到目前为止，尚缺乏用小分子来选择性控制噬菌体这种转变的策略。

　　噬菌体参与了推动微生物进化并动态塑造微生物群落。有研究表明，肠道中噬菌体组成的改变与人类疾病有关，噬菌体可能有助于维持肠道免疫功能。 人类肠道中的绝大多数噬菌体都以原噬菌体的形式存在于其各自微生物宿主的基因组中。可以在某些条件下诱导这些原噬菌体恢复裂解生活方式，从而产生病毒颗粒（病毒粒子）并破坏宿主细胞（细菌）。这通常涉及通过 SOS 响应来灭活原噬菌体（prophage）阻遏物。 丝裂霉素 C 等基因毒性剂可通过 DNA 损伤触发这种 SOS 反应，促使编码修复途径的多个基因表达。 尽管在裂解周期中的噬菌体会破坏它们的微生物宿主，但原噬菌体会为其微生物宿主带来各种健康益处——包括例如由原噬菌体编码的毒素和其他毒力相关因子的引入， 保护免受其他噬菌体的双重感染，并通过调节脂多糖 O 抗原的结构进行血清型转换等等。对于细菌种群，单个细胞自发裂解事件释放的噬菌体颗粒也可以作为一种对抗非溶原化竞争者的细菌战形式。 因此，原噬菌体不仅是细菌的致命弱点，也是重要的共生性状，甚至可能是控制微生物群落的关键。

　　微生物-噬菌体相互作用的化学反应仍未得到充分探索。维也纳大学的生物化学家Thomas Böttcher 研究了噬菌体从休眠（溶原性）向活化（裂解性）生活方式的转变。他们发现了跨物种的原噬菌体诱导代谢物和原噬菌体选择性触发因子，扩展了小分子介导的微生物相互作用的全部内容。

　　微生物之间的战争 不讲武德

　　研究结果：铜绿假单胞菌产生的绿脓菌素触发了多溶源性（polylysogenic）金黄色葡萄球菌菌株的噬菌体溶源性向裂解性转化，且具有前所未见的原噬菌体选择性——仅导致噬菌体 phiMBL3噬菌体颗粒的产生，从而破坏金黄色葡萄球菌。铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌经常在囊性纤维化患者的肺中共存，在痰样本中甚至可检测到高达 100 μM 的绿脓素浓度。这表明可以在人体内给与能诱导原噬菌体转变的绿脓素浓度。

　　实验结论：铜绿假单胞菌产生的绿脓素是一种触发因素，它可以劫持多溶源性金黄色葡萄球菌菌株的溶源性向裂解性转换，并导致仅选择性产生一种原噬菌体。实验证据表明，这种有效的原噬菌体选择性诱导是由不同于典型 SOS 反应的机制控制的。

　　“我们已经知道噬菌体决定性地影响细菌的种群动态，微生物通过使用化学武器进行竞争，”维也纳大学化学系和微生物与环境系统科学中心、微生物生物化学教授Thomas Böttcher 表示，研究表明在复杂的微生物生态系统中，也有专门激活噬菌体的微生物，以便利用它们对抗竞争对手。研究人员可以证明，这种细菌能产生大量的信号分子触发噬菌体的转化，存在于金黄色葡萄球菌菌株中的噬菌体在信号作用下从一个安静的同伴变成了一个致命的寄生虫。

　　高度选择性的噬菌体激活

　　“我们完全惊讶地发现，我们能够分离和合成的化合物绿脓杆菌素，这种化合物特异性地激活了金黄色葡萄球菌中几个噬菌体中的一个。因此，绿脓杆菌素是一种高度选择性的药物，”合著者Magdalena Jancheva说。丝裂霉素C诱导细菌细胞的DNA损伤，并导致噬菌体离开死亡的宿主，但研究人员发现绿脓杆菌素在金黄色葡萄球菌中释放的噬菌体比丝裂霉素C更多，因此，绿脓杆菌素具有“非常强的作用。”

　　这一发现提供了新的视角

　　铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌在人体内占据相同的生态位。作为病原体，它们经常出现在囊性纤维化（一种先天性代谢性疾病）患者的肺部。金黄色葡萄球菌在早期占优势，而假单胞菌随着时间的增长越来越普遍。研究表明，化学信号剂激活潜在噬菌体这种策略，在细菌之间争夺空间和资源的战斗中是有效的。它提供了第一个证据，化学信号剂可以在一个多聚（噬菌体）的细菌菌株表现出选择性——仅激活特定噬菌体。在这里，激活的噬菌体（pIMBL3）揭示了一个以前未知的分子开关，信号剂通过这个开关发挥作用。

　　“某些信号分子可以通过噬菌体激活来对抗病原体，因此可以用来启动内部噬菌体进行治疗，”Thomas Böttcher 说。同时，噬菌体的分子开关也可以作为生物技术或合成生物学的新工具，这种分子开关通过绿脓杆菌素等信号分子选择性地触发病毒颗粒的产生。”研究人员总结说：“我们的发现开辟了一个广阔的领域，我们希望在这个领域取得进展。”