上海交大团队：PD1治疗HNSCC的潜在预测标志物和联合靶标

　　对调节肿瘤微环境（TME）的肿瘤细胞衍生的小细胞外囊泡（sEV）的研究为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的靶向治疗提供了策略。

　　2022年5月6日，上海交通大学严明及陈万涛共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles（IF=26）在线发表题为“CD73 in small extracellular vesicles derived from HNSCC defines tumour-associated immunosuppression mediated by macrophages in the microenvironment”的研究论文，该研究证明了源自 HNSCC 癌细胞的 sEVs 携带 CD73 (sEVsCD73)，促进恶性进展并介导免疫逃避。在 TME 中被肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 吞噬的 sEVsCD73 可诱导免疫抑制。

　　HNSCC 微环境中较高的 CD73high TAMs 浸润水平与较差的预后相关，而 sEVsCD73 激活 TAMs 中的 NF-κB 通路，从而通过增加 IL-6、IL-10、TNF-α 和 TGF 等细胞因子的分泌来抑制免疫功能-β1。sEVsCD73 的缺失通过逆转免疫抑制增强了抗 PD-1 治疗的敏感性。此外，循环 sEVsCD73 增加了淋巴结转移的风险和更差的预后。总之，该研究表明源自肿瘤细胞的 sEVsCD73 有助于免疫抑制，并且是 HNSCC 免疫检查点治疗中抗 PD-1 反应的潜在预测因子。

　　免疫检查点阻断（ICB）是逆转肿瘤治疗中免疫抑制的有效策略。抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 疗法已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准作为转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的一线治疗，这是一种侵袭性癌症的总体 5 年生存率约为 50%，而超过 65% 的患者出现局部复发或淋巴结转移。尽管抗 PD-1 治疗提高了整体治疗效率，但只有 15%–20% 的患者从中受益。因此，迫切需要在对抗 PD-1 治疗不敏感的患者中重新激活免疫反应的策略。

　　肿瘤微环境 (TME) 影响患者对 ICB 的反应。作为物质转化的载体，细胞外囊泡 (EV) 是免疫逃避的重要贡献者，对于指导患者选择和治疗决策具有重要价值。小型细胞外囊泡 (sEV) 的直径范围为 30-150 nm，并通过自分泌或旁分泌途径调节细胞功能。携带丰富的生物活性分子（如蛋白质、核酸和脂质）的 sEV 会传播信号以重塑 TME 并加速肿瘤进展，这可能会阻碍免疫治疗。例如，TME 中的 sEV 会抑制 CD8+ T 细胞的激活，从而导致对抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 治疗不敏感。

　　肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在 TME 中起着至关重要的作用，并且可能被 sEV 极化为与预后不良相关的免疫抑制表型。越来越多的证据表明，锚定在肿瘤细胞膜上的癌蛋白被释放到 TME 中并诱导一系列下游级联反应，其中包括 sEV，从而改变免疫细胞的功能。因此，T 细胞辅助受体之外的新兴治疗策略正专注于 TME 重塑。然而，在制定抗癌治疗策略时，应考虑 sEV、免疫细胞和 TME 之间相互作用的复杂性。

　　CD73 在 HNSCC 患者的肿瘤细胞衍生的 sEV 中过表达（图源自Journal of Extracellular Vesicles ）

　　在这项研究中，发现 HNSCC 衍生的 sEV 中的 CD73 蛋白水平显著高于正常细胞衍生的 sEV。CD73 由 NT5E 编码，是一种主要以膜结合形式存在的外核苷酸，在各种类型的肿瘤中过表达，与腺苷 (ADO) 代谢和预后不良有关。在 TME 中，CD73 在各种细胞的膜上检测到，包括肿瘤细胞、调节性 T 细胞 (Tregs)、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞，从而诱导免疫抑制和免疫逃逸，促进肿瘤进展。

　　最近的一项研究表明，CD73 是一种特异性免疫治疗靶点，可改善对免疫检查点治疗的抗肿瘤免疫反应。抗 CD73 药物的临床试验仍处于早期阶段。该研究发现 sEV 中的 CD73 (sEVsCD73) 将 TAM 极化为免疫抑制表型并触发肿瘤逃逸机制。此外，该研究结果表明，sEVsCD73 是 HNSCC 中 ICB 的潜在组合靶点，并改善了对 ICB 的反应。