上海交大教授通过7000个癌症基因组分析找到全新靶标

来自上海交通大学医学院，德州大学健康科学中心等处的研究人员解析了33类肿瘤的7000例临床病人基因组，将识别的47,000多个突变数据映射至已发现的蛋白结构上，用以寻找各类型肿瘤全新靶标，并找到了非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A。

这一研究成果公布在AJHG杂志上，文章的通讯作者分别是上海交通大学医学院张健（Jian Zhang）教授，以及德州大学健康科学中心的赵中明（Zhongming Zhao）教授。张健教授2009年被聘为上海交通大学医学院教授、博士生导师，主要从事的研究涉及药物化学和药物设计领域，特别是别构药物设计方法发展、先导化合物的发现与优化和作用机制探索等。论文的第一作者为张健课题组的沈倩诚博士以及美国哈佛医学院的程飞雄博士，

随着精准医学的发展，识别各种肿瘤亚型所特有的全新靶标已经成为靶向药物开发的重要前提。随着临床大量各类肿瘤病人基因组数据的不断累积，解析肿瘤基因组高内涵数据，识别与各亚型肿瘤有关或者驱动肿瘤发生的基因（Drivergenes）及其表达蛋白，继而利用现有药物或发展全新小分子靶向该蛋白靶标，为该类型患者提供个体化治疗已成为了精准医学时代药物发现的全新趋势。

变构（Allostery）指在远离蛋白底物位点的变构位点（AllostericSite）结合调节小分子，从而调节蛋白底物位点功能的现象，是生命体中广泛存在且十分重要的一种调节机制。

在这篇文章中，研究人员解析了33类肿瘤的7000例临床病人基因组，将识别的47,000多个突变数据映射至已发现的蛋白结构上，发现这些肿瘤基因组样本中的突变主要富集于蛋白的变构位点以及底物位点。基于这个现象，他们设计了根据映射在变构位点的突变分布来识别针对不同肿瘤新靶标的方法AlloDriver。利用这个方法，他们发现了非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A（注：PDE10A是一个已知的用于治疗精神类疾病的药物靶点），并通过化学生物学方法证明PDE10A已上市的药物可以有效杀伤非小细胞肺癌细胞株，为非小细胞肺癌的治疗提供了新的途径。

张健课题组自2009年起长期致力于变构在药物发现领域的研究，课题组先后在变构调节机制阐明、变构药物设计方法发展及变构小分子发现方面做出系列工作，以通讯作者在Chem Rev, Chem Soc Rev,Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem Lett等多个重要学术期刊上发表了一系列变构研究成果。

作者简介：

张健，男，博士，上海交通大学医学院教授，课题组长，医药生物信息学中心主任。2002年毕业于北京大学医学部药学院，获理学学位，免试推荐至中国科学院上海药物研究所， 2007年获得药学博士学位，同年进入密歇根大学肿瘤中心Shaomeng Wang课题组从事博士后研究，进行抗肿瘤药物的开发。2009年7月被聘为上海交通大学医学院教授、博士生导师、课题组长至今。主要从事的研究涉及药物化学和药物设计领域，特别是别构药物设计方法发展、先导化合物的发现与优化和作用机制探索等。近年来在国际重要学术刊物(如Chem Rev, Nature，JACS，PNAS，Nucleic Acids Res等)上发表SCI论文100余篇，H因子为25，作为主要成员开发的MDM2抑制剂完成FDA的II期临床进入III期，获国内外ZL9项(第一发明人5项)，其中2项已经转让国内某医药集团。曾获“全国优秀博士学位论文”、“Roche Creative Chemistry Award”、 上海市药学科技三等奖和上海市卫生系统“银蛇奖”，入选中组部“万人计划青年拔尖人才”、国家自然科学基金“优秀青年基金”及教育部“新世纪优秀人才”。