上海交大Nature子刊发表肝癌新成果

　　来自上海交通大学医学院的研究人员在新研究中证实，POH1去泛素化及稳定E2F1促进了肿瘤形成。这一研究发现发布在10月29日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　文章的通讯作者是上海交通大学医学院的刘永忠（Yongzhong Liu）博士。其主要研究方向包括肿瘤和间质细胞相互作用的信号转导和蛋白质基础，肿瘤免疫耐受机制和调控，以及细胞转化和恶变的分子机制。曾在 Nature Immunology, Nature Medicine, Transplantation等杂志发表多篇研究论文（延伸阅读：上海交大Hepatology癌症研究新发现 ）。

　　E2F1是一个重要的转录因子，参与了许多重要的生物学过程。除临床研究提供的证据证实，在各种类型的人类癌症中E2F1经常异常上调且与恶性进展和不良生存预后相关，不同的E2F1转基因或基因敲除小鼠也显示E2F1驱动的致癌活性增强。

　　E2F1周转受泛素-蛋白酶体系统的控制。当前已发现了几个负责E2F1泛素化的因子，包括SKP2、APC/C和ROC–cullin复合物。 p53的负调控因子MDM2可通过取代SCF直接与E2F1互作，延长E2F1的半衰期。去泛素化被视作是维持正常细胞功能和稳态的一个关键过程。许多研 究确立了去泛素化酶功能障碍对于肿瘤形成、进展或化学敏感性至关重要。然而目前对于在癌症发生中去泛素化酶对E2F1稳定性的影响及其生物学意义却仍不清楚。

　　26S蛋白酶体在结构上可分为 19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分。 19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物及对其进行去折叠, 并最终将去折叠的蛋白质底物传送至20S核心颗粒中进行降解。19s调节颗粒由一个圆筒状基部（Base）和一个盖子（Lid）组成。 POH1/rpn11/PSMD14是19S调节颗粒盖子内的一个去泛素化酶。POH1起“校对”作用，控制进入底物的命运。在哺乳动物细胞内，POH1 在各种生物学过程，包括双链DNA断裂反应、胚胎干细胞分化、聚集体解体与清除、细胞活力、多药耐药和蛋白质稳定性中发挥作用。

　　在这篇文章中研究人员证实，POH1通过结合及使E2F1蛋白去泛素化稳定了它。条件敲除Poh1等位基因可导致原代小鼠肝细胞中E2F1表达下 降。POH1介导调控E2F1表达增强了E2F1下游促存活信号，包括上调了Survivin和FOXM1蛋白水平，有效促进了裸鼠中的肝癌生长。研究人员发现，肝细胞癌(HCCs)重演了POH1对E2F1的表达调控，在HCCs细胞核中POH1丰度增高，与E2F1过表达及肿瘤生长相关。

　　新研究确定了POH1作为去泛素化酶稳定了E2F1，异常过度活化的POH1–E2F1调控促进了肝癌形成。由此，揭示出了从前未知的一个E2F1表达调控机制并阐明了它在肿瘤形成中的作用。