上海交大NatureMedicine免疫学新成果

　　近日来自上海交通大学医学院和中国科学院上海生命科学研究院的研究人员揭示了类风湿关节炎的新疾病分子机理。证实在类风湿关节炎中TNF-α抑制FOXP3磷酸化，导致了调节性T细胞功能受损。研究论文发表在2月10日的《自然医学》(Nature medicine)杂志上。

　　中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院免疫学研究所的臧敬五(Jingwu Z Zhang)教授为这篇论文的通讯作者。臧敬五教授是世界知名的免疫学家，现担任《PNAS》，《Journal of Clinical Investigation》，《Journal of Immunology》，《Gene Therapy》等多个著名医学杂志的评委。迄今在国际杂志上发表了100余篇论文、专著。其中部分以第一作者或通讯作者身份发表在《Science》、《Lancet》、《J.Exp.Med》等国际一流科学刊物。论文引用总数达一千余次。

　　类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，这种疾病会引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症，类风湿性关节炎发病率高，是一个世界范围内的疾病，分布于所有的种族和民族。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗，因此解析这一疾病的分子机理，对尽早找出能对抗这一疾病的靶标，改善疾病治疗具有重要意义。

　　人体调节性T(Treg)细胞的主要作用为维持自身免疫耐受，调节机体对病原体和肿瘤的免疫应答，占正常人外周CD4+T细胞的5%～10%，广泛存在于淋巴器官及非淋巴器官中。近年多项研究提示Treg数量和/或功能的异常可能是类风湿性关节炎自身免疫异常发生发展的重要原因。

　　在这篇文章中，研究人员证实forkhead box P3 (FOXP3)转录活性，及Treg细胞抑制功能均受到FOXP3 C-末端DNA结合域Ser418位点磷酸化作用的调控。研究人员发现在类风湿性关节炎炎症滑膜中，肿瘤坏死因子α (TNF-α)会诱导蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1，PP1)表达及酶活性。在来自患者的Treg细胞中，他们证实PP1使得FOXP3的Ser418位点特异性去磷酸化，从而导致了Treg细胞功能受损。此外，TNF-α诱导的Treg细胞功能失常与类风湿关节炎炎症滑膜中interleukin-17 (IL-17)+和interferon-γ (IFN-γ)+CD4+ T细胞数量增加有关联。而当研究人员给予TNF-α特异性抗体治疗时，发现类风湿性关节炎患者的Treg细胞中PP1表达减少，FOXP3磷酸化增加，Treg细胞功能得到恢复。

　　研究结果表明在类风湿关节炎患者的滑膜中TNF-α通过FOXP3去磷酸化作用维持了Treg细胞和致病TH17及TH1细胞之间的平衡。由此，为我们指出了与TNFα有关的疾病的一种新的治疗标靶，为治疗此类疾病提供了一种新思路。