上海巴斯德所合作发现卡波氏肉瘤病毒致瘤的新机制

　　2月12日，国际学术期刊Cancer Research在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所研究员蓝柯研究组的研究论文Latency Associated Nuclear Antigen of Kaposi’s Sarcoma Associated Herpesvirus Promotes Angiogenesis through Targeting Notch Signaling Effector Hey1(《卡波氏肉瘤相关疱疹病毒潜伏态核抗原靶向Notch信号通路效应分子Hey1促进血管生成》)。

　　卡波氏肉瘤(KSHV)是一种致瘤性疱疹病毒，可通过多种途径参与并促进宿主细胞的恶性转化。病毒蛋白能够直接调控宿主细胞的某些信号通路，与其中的关键分子相互作用，促进肿瘤形成过程。研究组在前期工作中发现KSHV LANA蛋白通过稳定宿主细胞Notch分子，促进KSHV相关肿瘤细胞的增殖 (Lan, et al. PNAS 2007)，但是其调控机制和生物学功能仍未完全阐明。根据文献报道，Notch下游关键效应分子Hey1在哺乳动物血管生成和发育的过程中起重要作用，而KS(卡波氏肉瘤)典型的病理学表现之一即为大量新生血管的生成和红细胞渗透。血管增生和炎症是促使正常细胞发生转化并最终导致KS发生的关键步骤，因此Hey1在KSHV致瘤机制中的功能值得进一步阐明。

　　研究人员通过收集并深度测序分析新疆经典型KS患者的病灶和近旁标本，证实Hey1、HeyL和Dll4等Notch通路成员在肿瘤标本中显著上调。在功能实验中，Hey1表现出显著的促血管增生和促细胞迁移的作用，同时发现病毒蛋白LANA通过抑制Hey1的泛素化降解而使其稳定存在，由此增加细胞内Hey1的表达水平。研究表明LANA通过“劫持”Hey1的促血管生成和促细胞迁移作用，从而参与肿瘤的发生发展。此项研究为发展以Notch信号通路为靶标的治疗手段提供了线索。

　　该项研究在蓝柯的指导下，与新疆医科大学教授温浩合作，由博士后王星和研究组其他成员共用完成。研究获得了国家自然科学基金重点项目、国家“973”项目和赛诺菲-安万特人才奖励基金等经费的支持。

KSHV病毒蛋白LANA与Notch信号通路效应分子Hey1在KS病灶中高表达。A.对三对KS肿瘤组织及其匹配的近旁正常对照组织进行深度测序，提示Hey1、HeyL和Dll4等Notch通路关键分子确实在KS肿瘤组织中上调。B.免疫组化分析结果确证LANA与Hey1特异性高表达于KS肿瘤组织中。C.进一步纳入更多临床病例进行免疫组化分析，提示Hey1特异性表达在肿瘤组织中增生的血管内皮细胞中。