上海巴斯德所揭示PARP1介导调节性T细胞功能调控新通路

　　10月1日，国际学术期刊Journal of Biological Chemistry（《生物化学杂志》）在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所分子免疫学研究组的研究论文：Poly(ADP-ribosyl)ation of FOXP3 Mediated by PARP-1 Regulates the Function of Regulatory T Cells(《PARP-1介导的FOXP3多聚ADP核糖化对调节性T细胞功能的调控》)。该研究揭示了由PARP-1介导的FOXP3多聚ADP核糖化修饰影响FOXP3蛋白稳定性的新机制，对进一步深入理解调节性T细胞（Treg）的功能稳定性具有重要的指导意义。

　　调节性T细胞能通过抑制过度的免疫反应来维持整个机体的免疫稳态，但其功能的失调会导致一系列严重的炎性疾病以及自身免疫疾病，例如风湿性关节炎、多能硬化症、系统性红斑狼疮等。FOXP3是决定调节性T细胞分化及功能的关键转录因子，其稳定性及定位直接调控了调节性T细胞的功能。前期研究表明，FOXP3能通过多种蛋白翻译后修饰，从而精准有序地调控Treg细胞的功能，例如泛素化、磷酸化和乙酰化等。因此，FOXP3蛋白翻译后修饰对调节性T细胞功能稳定性的研究，将为免疫相关疾病如感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤、器官移植等疾病治疗提供新的药物靶点以及临床干预手段。

　　上海巴斯德所分子免疫学研究组硕博连读研究生罗雪瑞、聂佳和硕士研究生王帅威等在研究员李斌的指导下，与美国阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham, Birmingham)Hui Hu实验室及美国国立卫生研究院国立口腔与颅面研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research) Wanjun Chen实验室合作，发现多聚ADP核糖化酶PARP-1通过与FOXP3结合，对其进行多聚ADP核糖化修饰。经过修饰后的FOXP3通过促进泛素化酶Stub1诱发的FOXP3多泛素化和蛋白质降解，引起FOXP3蛋白水平的不稳定和调节性T细胞抑制性功能的减弱。此外，研究人员还发现PARP-1的两种小分子抑制剂3-AB和AG14361能通过抑制FOXP3的多聚ADP核糖化修饰来稳定其蛋白水平，从而增强调节性T细胞的抑制性功能。由于PARP-1抑制剂已被证实能特异性抑制肿瘤细胞内的DNA复制从而达到抗肿瘤的效果，该研究对PARP-1抑制剂在自身免疫性疾病、炎性疾病和肿瘤的临床应用具有重要的指导意义。

　　该项研究获得了国家自然科学基金委重点及面上项目、科技部“973”项目、上海市重点项目等经费支持。