上海有机所发现新的高通量有机合成方法

　　中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室研究员董佳家课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全、高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物FSO2N3（氟磺酰基叠氮）的方法，他们同时发现该化合物对于一级胺类化合物有极高的重氮转移反应活性和选择性。该成果近日发表于《自然》（nature）杂志。孟根屹、郭太杰、马天成是该文章的共同第一作者，董佳家与教授K. Barry Sharpless为文章的共同通讯作者，上海有机所为论文的唯一通讯单位。

　　随着学科间的交叉渗透日益加强，更加高效地通过合成实现分子功能已经成为合成学科的内在需求。有机化学反应的可预测性偏低是有机合成学科的瓶颈问题，有机分子在分子间成键时反应性不够导致产物须分离纯化是制约高通量、模块化合成模式的主要原因。这些问题又是由有机化合物本身热力学上相对不稳定，结构以及官能团极为多样决定的。针对这些问题，K. Barry Sharpless从化学反应性本身的规律出发，在1999年提出了模块化的点击化学（click chemistry）理念。他课题组发现的CuAAC反应（一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应，2002）和SuFEx反应（六价硫氟交换，2014）是目前该领域最具代表性的两个反应。相比于其他化学反应，点击化学反应在复杂环境下具有高度的可预测性，其在众多交叉学科已经取得广泛应用。极高的反应趋势和接近正交的反应性是点击化学反应成功的前提；但同样正因为此，该类反应必须使用自然不可获得、高能量的反应官能团。相比于药物化学目前最广泛使用的偶联反应，点击化学的合成空间极大地受限于叠氮化合物与端炔类化合物的可得性。这也导致该方法目前最大的用途在于复杂条件下链接分子而不是传统意义上多样性的合成。其独特的、高度可预测的反应性在合成上的优势未能充分实现。

　　董佳家课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全、高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物FSO2N3（氟磺酰基叠氮）的方法。有趣的是该化合物并不能按照计划的思路进行SuFEx反应，反而表现出对于一级胺官能团异乎寻常的高重氮转移反应性：传统的重氮转移反应是一个平衡过程，反应条件一般需要金属催化和过量的转移试剂，所以需要分离纯化的过程；而FSO2N3在进行重氮转移反应时，可以在温和条件下，以数学计量（1:1）的形式，快速、正交地将一级胺官能团转化为对应的叠氮。该反应对于烷基、芳基、磺酰基取代的一级胺基同样有效；他们使用一系列复杂的天然产物和药物分子验证了该反应对于底物的普适性。在研究过程中，他们进一步发现FSO2N3进行重氮转移后形成的FSO2NH2分子在两相条件下迅速水解分解为F-与NH2SO3-。尽管机理仍然不明确，这个意外的过程很有可能是该反应平衡转移充分的原因之一。

　　一级胺无疑是有机化学中多样性最大、砌块可得性最高的官能团。在这个新发现反应的基础上，他们从大量可得的一级胺官能团分子砌块出发，在96孔板内直接合成了对应的叠氮砌块库（1224个），该化合物库不需分离纯化可以和任意给定端炔化合物进一步在96孔板内进行环加成反应（单人操作），进而直接进行功能筛选。在实现了砌块的极大多样性和链接的高度可预测性的前提下，建立了高度可预测的高通量合成模式（图2，模块化的点击化合物库方法）。他们将这个新发现的FSO2N3与一级胺类化合物的重氮转移反应称为第三个点击化学反应，把该过程命名为模块化的点击化合物库方法。该方法除了能够和已知组合化学方法例如DNA编码化合物库方法兼容之外，相比于之前的组合化合物库方法，该模式有几个突出特点：化合物库不以混合物的形式展示，可以直接应用于生物功能的表型筛选；由于点击反应的正交性和反应条件的生物相容性，可改造的前体分子范围极大；该过程对于不同结构的底物反应条件归一化，不需要分离纯化过程直接进行功能分子的筛选；流程简单，确证后的目标分子可以在极短时间内进行克级规模以上的放大，迅速推进。这些特点使得该方法可进行低成本的复制。

　　在上海有机所的支持下，目前该团队已经将一级胺砌块的数量推进至5000个以上。董佳家认为：“基于这种模块化的合成方式，短时间内对于给定药物小分子或者大分子砌块进行万次以上的改造是可行的，合成效率的提高对于药物先导分子的发现将起到直接的作用。”该工作以《应用于功能筛选的、基于一种重氮转移试剂的模块化点击化合物库》为题发表于《自然》杂志。该团队正在利用该方法和中科院院士林国强团队及上海中医药大学教授张建革、柯细松团队，以及Scripps研究所等单位积极广泛地开展合作，希望首先在癌症、肺结核等疾病的药物研发上对该方法的实用性进行检验，并且已经获得一系列有趣的实验结果。

　　该研究团队在文章发表前已经对实现该方法所需要的试剂、反应、化合物库方法学申请了ZL保护。该研究工作得到上海有机所、国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项（B类）、中科院前沿科学重点研究项目以及上海市科委的支持。

　　对于该工作，Nature 和C&EN 分别在第一时间进行了报道和评论。

图1 FSO2N3对于一级胺的高效重氮转移反应

图2 模块化的点击化合物库方法