上海生科院发现极性蛋白AF6在胰腺癌转移中的作用及机制

　　5月26日，国际学术期刊Nature communication在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所詹丽杏研究组的最新研究成果Loss of polarity protein AF6 promotes pancreatic cancer metastasis by inducing Snail expression。该研究发现极性蛋白AF6通过抑制Dvl2-FOXE1复合物对Snail转录调控，揭示了其抑制胰腺癌转移的重要作用及机制。

　　细胞极性是指细胞形态、蛋白质分布以及细胞功能的不对称性，它是细胞发育、维持顶-底极性、损伤修复及组织完整性等生理过程所必需的，主要是由一系列的极性蛋白调控。研究显示，极性蛋白的异常表达及错误定位均与肿瘤紧密相关。上皮肿瘤发生及恶性转变过程通常伴有细胞极性丢失以及组织结构紊乱的现象，尤其是发生上皮间充质转变（EMT）的上皮肿瘤细胞更易侵袭周围基质，最终引发转移。胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，其五年生存率小于6%，具有易复发、高侵袭性以及早期转移的特征。胰腺癌侵袭转移是导致胰腺癌患者死亡的主要原因。到目前为止，胰腺癌侵袭转移的机制尚不清楚。

　　 詹丽杏指导的博士生许毅等基于大量临床样本分析及实验研究发现，胰腺上皮细胞中AF6对EMT相关转录因子Snail具有负向调控作用，而胰腺癌细胞中 AF6低表达导致的侵袭转移以及EMT发生，与其下游关键作用因子Snail高表达相关。研究还表明FOXE1是调控Snail的重要转录因子，Dvl2 与FOXE1结合形成转录复合体共同促进Snail转录；胰腺上皮细胞中AF6通过竞争性抑制Dvl2-FOXE1复合体与Snail启动子的结合而抑制 snail 转录。而极性蛋白AF6入核定位功能，被证明是AF6抑制Snail蛋白表达所必须。临床样本分析亦证实胰腺癌中AF6低表达和Snail高表达具有显著相关性，且与胰腺癌患者的恶性程度以及预后密切相关。该研究揭示了AF6作为胰腺肿瘤转移的新的标志物可能性，为探索极性蛋白在上皮细胞极性调控领域提供了新研究视角，同时对胰腺侵袭转移的早期诊断和治疗具有临床参考意义。

　　该项目研究过程中，长海医院肝胆胰腺外科绍成浩等在临床样本方面提供了协作，研究得到国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院以及上海市科委经费支持。

极性蛋白AF6入核调控胰腺癌转移机制图