上海生科院揭示新型抗抑郁药氯胺酮的脑网络作用机制

　　2月28日，国际学术期刊Biological Psychiatry 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员王征与胡海岚课题组合作研究题为Large-scale persistent network reconfiguration induced by ketamine in anesthetized monkeys: relevance to mood disorders 的科研论文。该工作揭示了氯胺酮作为快速、高效、长时程作用的新型抗抑郁药物的靶功能脑区和神经环路机制。

　　重度抑郁症等情绪障碍疾病通常伴随着大脑神经环路的功能紊乱。对此类疾病的治疗需要通过对神经环路进行整体调节，从而恢复大脑网络的正常功能运转，进而达到治愈疾病的效果。传统的临床抗抑郁药物面临很多挑战：由于起效慢，患者一般需要服用几周甚至几个月后才有所改善，这对于少数重度有自杀倾向的病人都是非常危险的；药效持续时间短，病人需要长期不间断服用药物；疗效有限，近25-40%的患者对现有药物没有很好的响应。近来研究发现单次服用低剂量（远低于麻醉剂量）的氯胺酮可以产生快速的抗抑郁效果，并可能持续长达一周时间。氯胺酮快速而持久的抗抑郁效果引发了对其抗抑郁的神经生物学机制的广泛研究，但目前对于氯胺酮的主要靶向作用脑区以及相关的神经环路还是知之甚少。

　　众所周知，氯胺酮的主要作用对象——N-甲基-D-天冬氨酸受体几乎遍布整个大脑。因此，为了在全脑范围寻找答案，研究人员首次应用猕猴磁共振成像技术，结合图论网络方法分析猕猴脑功能联接图谱。通过与注射同剂量生理盐水比较发现，超低剂量的氯胺酮在注射18小时后（氯胺酮在体内的代谢周期一般为3～4小时）仍然能够大范围地显著性改变各脑区间的功能连接，特别是眶额叶皮层、膝下前扣带、后扣带皮层和伏隔核等。此外，奖赏环路中内侧前额叶的功能连接在注射氯胺酮后被选择性下调。氯胺酮在大脑整体和局部水平对麻醉猴脑网络的调节作用与临床抑郁症病人上发现大脑网络异常变化的方向正好相反。

　　实验发现，氯胺酮可能特异性地在局部脑区诱发突触可塑性，并促使皮层-边缘皮层-纹状体环路发生长时程的网络重构，以此逆转抑郁症产生的脑网络异常。利用非人灵长类动物磁共振成像技术研究抗抑郁药物的调控机制在国际和国内都尚属首次。结合灵长类动物模型和高分辨的磁共振成像技术，这对于研发针对特定脑区和神经环路的疾病治疗手段提供了重要指导。

　　此项工作由上海生科院神经所博士二年级学生吕骞、博士后杨丽琴和复旦大学附属中山医院麻醉科医生李国良与实验室的其他成员一起积极协作，在王征和胡海岚的共同指导下完成。此课题获中国科学院技术百人计划以及国家科技部“973”项目、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委杰青项目资助，在中国科学院上海生命科学大型仪器区域中心3T脑功能成像平台完成。

氯胺酮对猕猴全脑功能联接图谱的调控示意图（从左到右分别展示的是猕猴大脑右半球的外侧、内侧和腹侧。红色区域标识氯胺酮增强调控脑功能联接图谱的区域，蓝色标识减弱调控的脑区。）