上海生科院葛高翔连发两项重要成果

　　中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所葛高翔主要研究方向为细胞微环境对肿瘤发生及转移的调控。五月份，其带领的课题组先后在国际学术期刊《Journal of Cellular Biochemistry》和《PLOS Genetics》发表了两项最新研究成果，分别解析了肿瘤坏死因子TNF-α诱导的癌细胞迁移和转移，以及小胶原蛋白Col IV (α3α4α5 and α5α5α6)在癌症中发挥的作用。

　　这两篇论文的通讯作者葛高翔研究员，早年毕业于南京大学化学系，2001年在中科院上海生物化学研究所获博士学位，2001年至2002年在University of Tennessee Health Science Center从事博士后研究，2002年至2007年在University of Wisconsin-Madison先后担任博士后、Scientist；2007年起任中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。研究成果曾经发表于J Cell Biochem、J Mol Cell Biol、Oncogene、Nat Commun、PNAS、JBC、JCI、Nat Genet等国际著名学术期刊。

　　肿瘤坏死因子（TNF）-α是一种多效性的细胞因子，可引起细胞增殖、细胞死亡和炎症。除了对癌细胞的细胞毒性作用之外，TNF-α还发挥促癌活性。异常的TNF-α信号可促进肿瘤细胞运动、入侵性，并增强癌症转移。TNF-α介导的夸张的肿瘤细胞迁移、侵袭和转移，一直被归因于NF-κB信号通路的活化。是否有其它信号通路和效应分子参与了TNF-α诱导的癌细胞迁移和转移，尚不明确。

　　五月八日，该课题组在《Journal of Cellular Biochemistry》发表题为“C/EBPβ Mediates TNF-α-Induced Cancer Cell Migration by Inducing MMP Expression Dependent on p38 MAPK”的研究，对这个问题进行了探讨。这项研究发现，在TNF-α处理之后，C/EBPβ（参与代谢、炎症和癌症的一个转录因子）的表达有所增加。TNF-α可通过增强其转录和蛋白质稳定性，诱导C/EBPβ的表达。p38 MAPK（而不是NF-κB或JNK）的活化，可引起TNF-α诱导的C/EBPβ蛋白稳定。C/EBPβ参与TNF-α诱导的癌细胞迁移。敲除C/EBPβ可抑制TNF-α诱导的细胞迁移，而C/EBPβ过表达可增强癌细胞的迁移。

　　C/EBPβ被转化为转录激活因子LAP1和LAP2，以及转录抑制子LIP。尽管TNF-α可诱导所有三种亚型的表达，LAP1/2（而不是LIP）可促进癌细胞迁移。TNF-α可诱导MMP1/3表达，通过敲除C/EBPβ或抑制p38 MAPK，可消除这种表达。MMP抑制剂或MMP1/3敲除可减少TNF-α和C/EBPβ诱导的细胞迁移。因此，C/EBPβ可通过诱导MMP1/3的表达，介导TNF-α诱导的癌细胞迁移，并可能参调节与炎症相关的癌症转移。

　　胶原蛋白是大多数脊椎动物组织的主要成分，可给细胞提供结构和功能性支持。IV型胶原（Col IV）——基底膜的成分，对于组织完整性和正常功能的维持至关重要。Col IV的变化与发育缺陷和疾病有关，包括癌症。尽管主要Col IV (α1α1α2)的功能我们已经知道很多，但是很少有人知道小Col IV (α3α4α5 and α5α5α6)在癌症中发挥的作用。五月十九日，葛高翔课题组在《PLOS Genetics》又发表题为“Minor Type IV Collagen α5 Chain Promotes Cancer Progression through Discoidin Domain Receptor-1”的研究论文，发现小IV胶原α5链可促进癌症进展。

　　在这项研究中，研究人员制备了一个α5(IV)链缺乏的小鼠模型，该小鼠缺乏小IV型胶原。研究人员发现，突变小鼠的KrasG12D驱动肺癌发展延迟，而不影响主要的IV型胶原表达。α5(IV)而不是α1(IV)，可消除受损的非整合素胶原受体discoidin结构域受体1(DDR1)-ERK信号，从而表明主要和小IV胶原在功能上是有所不同的。