上海生科院阐明ADAR1调控人源胚胎干细胞神经分化的新机制

　　2月24日，国际学术期刊《细胞研究》（Cell Research）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组和计算生物学研究所杨力研究组的最新研究论文ADAR1 is required for differentiation and neural induction by regulating microRNA processing in a catalytically independent manner。该研究发现并揭示了RNA编辑修饰酶ADAR1作为RNA结合蛋白调控miRNA产生，并调控人源胚胎干细胞神经分化的新功能和新机制。

　　作为重要的转录后调控（post-transcription regulation）方式，RNA编辑（主要是A-to-I RNA编辑）和修饰（如甲基化和假尿嘧啶化等），在不改变基因组DNA序列的情况下，可通过对转录组RNA碱基修饰来调控基因表达的信息和水平，实现广泛的表观转录组调控（epitranscriptome regulation）。A-to-I RNA编辑（即腺苷(A)被催化水解脱氨成为肌苷(I)的编辑修饰）由RNA编辑酶－腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase Acting on RNA，ADAR）催化产生。这种RNA编辑修饰在人中最为丰富。迄今，已在人转录组中发现至少上百万个A-to-I RNA编辑位点，比小鼠中的A-to-I RNA编辑位点高上百倍，比果蝇和线虫至少高上千倍。已有研究揭示ADAR1对小鼠和果蝇发育至关重要，如小鼠ADAR1缺失导致胚胎发育停滞并致死。同时，ADAR1基因的突变与神经系统紊乱相关疾病密切相关，但其具体分子机制不明；ADAR1在人发育早期如早期神经发育等过程中的作用和机制不详。

　　陈玲玲研究组利用建立的人胚胎干细胞定向神经分化体系为模型，通过抑制其表达，与杨力课题组合作在全转录组水平系统研究了ADAR1对人胚胎干细胞定向神经分化的影响。研究发现，降低ADAR1的表达并不影响人胚胎干细胞的干性，但降低了其定向分化为神经细胞的潜能。有意思的是，抑制ADAR1的表达，显著地改变了人胚胎干细胞定向神经分化过程中重要mRNA和miRNA的表达，但是mRNA和miRNA表达水平的改变并不依赖于ADAR1的RNA编辑活性，而是由其RNA结合蛋白能力决定的。进一步机制研究证明，除了A-to-I催化活性，ADAR1还具有RNA结合蛋白功能活性。ADAR1可以直接结合前体miRNA（如pri-miR302等）的茎环结构，调控与干细胞干性维持和命运决定相关的miRNA（如miR302家族等）的加工成熟，进而改变了人胚胎干细胞定向分化为神经细胞的能力。该研究结果在全转录组水平阐明了ADAR1作为RNA结合蛋白调控miRNA产生、并促进人源胚胎干细胞定向神经分化的新功能及其机制，对深入探索ADAR1在人早期发育过程中的功能研究意义重大。

　　该课题主要由生化与细胞所博士后陈田、博士研究生向剑锋与计算生物学所博士后朱闪闪在研究员陈玲玲和杨力共同指导下合作完成，得到了国家基金委、科技部和中科院等机构的经费支持。

　　上海生科院阐明ADAR1调控人源胚胎干细胞神经分化的新机制