上海药物所新型拓扑异构酶抑制剂研究取得新进展

桔霉素三聚体Tricitrinol B结构

　　拓扑异构酶II(Topo II)抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。目前临床上使用的Topo II抑制剂存在着毒副作用大、易产生耐药性的缺点，而新型Topo II抑制剂的研发因化合物结构类型的局限进展缓慢。极端环境中的微生物因其独特的结构和生理机能，能够产生多种极端酶和生物活性物质，成为近年来受到广泛关注的抗肿瘤药物的重要资源。

　　中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组和中国海洋大学顾谦群课题组对从火山口沉积物来源的桔青霉Penicillium citrinum HGY1-5中分离得到的一系列桔霉素衍生物进行抗肿瘤活性筛选，发现全新结构的桔霉素三聚体Tricitrinol B具有显著的体外抗肿瘤活性和抗多药耐药活性。

　　进一步机理研究揭示，Tricitrinol B能够嵌入DNA，影响Topo II介导的DNA链的切割/连接过程，特别是对后链的切割/连接的抑制作用尤为显著。Tricitrinol B对Topo II的上述作用，造成细胞内大量DNA双链断裂，进而导致肿瘤细胞周期阻滞于G2/M期，并诱导肿瘤细胞凋亡。

　　该研究工作证明，Tricitrinol B是一个结构全新的嵌入型Topo II毒剂，为该类抑制剂的研发提供了新型的结构骨架，对抗肿瘤新药的研发具有重要意义。

　　该项目得到了国家重大新药创制专项课题、国家自然科学基金项目和上海市自然科学基金的支持。研究成果于8月25日发表在Journal of Medicinal Chemistry杂志上(2011, 54：5796-5810)。