不是“药神”更不是药：CART有望摘掉“癌症之王”桂冠

胰腺导管腺癌是胰腺癌中最为常见的类型，是众所周知的致命性疾病。胰腺癌在全身癌症中的发病率比起肺癌、胃癌、直肠癌等，算不上“主流”，但是由于它“霸道”地藏匿在腹腔中心，导致胰腺上一旦生长了肿瘤就会对周围器官产生很大影响，治疗难度非常大，预后效果也不理想。再加上胰腺癌早期症状很少，因此疾病通常在晚期(IV期)被诊断，只有1/4的一线胰腺癌患者生存期超过1年，不足10%的患者生存期超过了5年，这使得胰腺癌成为名副其实的“癌症之王”。美国作家埃德加·斯诺、《人鬼情未了》男主角帕特里克、歌王帕瓦罗蒂、原国务院副总理黄菊、九段棋手陈祖德等大家所熟知的人物，尽管声名显赫，也拥有优越的医疗条件，最后也都还是没能从胰腺癌的魔爪下觅得生机。

CAR-T，嵌合抗原受体T细胞，是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。CAR-T细胞免疫疗法已成功治疗了一些白血病病例和淋巴瘤，但由于缺乏避免脱靶的肿瘤特异性抗原，它们对实体瘤的功效极为有限。CAR-T的工作原理是收集患者的T细胞并利用基因工程中对其进行修改，加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗体，得到CAR-T细胞并将其注射回患者体内，以便识别癌细胞。该疗法看上去似乎很完美，但CAR-T在治疗胰腺癌上却遇到了瓶颈。首先，胰腺癌的特殊肿瘤微环境TME为肿瘤建立了一个保护伞将T细胞“拒之门外”，导致CAR-T细胞疲惫或无反应。其次，肿瘤抗原在正常组织存在低水平表达，因此CAR-T容易造成误伤，导致实体瘤毒性，比如其识别肺上皮细胞上表达的低水平HER2而引起呼吸衰竭。

近日，科学家发明了一种可切换的CAR-T细胞免疫疗法，并在小鼠模型身上进行了实验。科学家将IV期PDAC患者的细胞移植到小鼠体内，来模拟PDAC的最具侵袭性的特征，包括严重的肝和肺转移(图1)。“可切换的CAR-T”结合了胰腺癌细胞表面独有的Fab抗原诱导产生的抗体(图2)，该抗体因此能够特异性识别胰腺癌细胞并活化T细胞来消灭肿瘤，但由于其半衰期低、免疫原性有限，在消灭肿瘤之后就失效，所以自然不会伤及无辜。“实验结果表明CAR-T细胞疗法成功地消除了胰腺癌小鼠体内的肿瘤！该成果发表在欧洲消化病学期刊《Gut》上(doi：10.1136/gutjnl-2018-316595)。

国内外CAR-T治疗研发动态

目前CAR-T 是肿瘤精准治疗的热点前沿领域，纵观全球，2017年FDA批准上市的CAR-T治疗产品有诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。2 个产品都以CD19 蛋白为靶点，该靶点是CAR-T技术研究相对成熟也是研发最热门的靶点。从全球已进入临床阶段的产品来看，CAR-T的研发主要基中在新靶点和新适应症的拓展，如由血液肿瘤向实体瘤进阶，预计未来将陆续有针对不同肿瘤的CAR-T产品上市。

伴随CAR-T在国际上的快速发展，我国细胞免疫疗法也逐渐步入正轨。截至2018年5月，国内14家企业的20个CAR-T项目临床申请获得CDE 受理，其中，南京传奇生物的CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批件。预计未来3-5 年，国产CAR-T 产品将陆续上市。