不是“药神”更不是药：CART有望摘掉“癌症之王”桂冠

　　胰腺导管腺癌是胰腺癌中最为常见的类型,是众所周知的致命性疾病。胰腺癌在全身癌症中的发病率比起肺癌、胃癌、直肠癌等,算不上“主流”,但是由于它“霸道”地藏匿在腹腔中心,导致胰腺上一旦生长了肿瘤就会对周围器官产生很大影响,治疗难度非常大,预后效果也不理想。再加上胰腺癌早期症状很少,因此疾病通常在晚期(IV期)被诊断,只有1/4的一线胰腺癌患者生存期超过1年,不足10%的患者生存期超过了5年,这使得胰腺癌成为名副其实的“癌症之王”。美国作家埃德加·斯诺、《人鬼情未了》男主角帕特里克、歌王帕瓦罗蒂、原国务院副总理黄菊、九段棋手陈祖德等大家所熟知的人物,尽管声名显赫,也拥有优越的医疗条件,最后也都还是没能从胰腺癌的魔爪下觅得生机。

　　CAR-T,嵌合抗原受体T细胞,是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。CAR-T细胞免疫疗法已成功治疗了一些白血病病例和淋巴瘤,但由于缺乏避免脱靶的肿瘤特异性抗原,它们对实体瘤的功效极为有限。CAR-T的工作原理是收集患者的T细胞并利用基因工程中对其进行修改,加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗体,得到CAR-T细胞并将其注射回患者体内,以便识别癌细胞。该疗法看上去似乎很完美,但CAR-T在治疗胰腺癌上却遇到了瓶颈。首先,胰腺癌的特殊肿瘤微环境TME为肿瘤建立了一个保护伞将T细胞“拒之门外”,导致CAR-T细胞疲惫或无反应。其次,肿瘤抗原在正常组织存在低水平表达,因此CAR-T容易造成误伤,导致实体瘤毒性,比如其识别肺上皮细胞上表达的低水平HER2而引起呼吸衰竭。

　　近日,科学家发明了一种可切换的CAR-T细胞免疫疗法,并在小鼠模型身上进行了实验。科学家将IV期PDAC患者的细胞移植到小鼠体内,来模拟PDAC的最具侵袭性的特征,包括严重的肝和肺转移(图1)。“可切换的CAR-T”结合了胰腺癌细胞表面独有的Fab抗原诱导产生的抗体(图2),该抗体因此能够特异性识别胰腺癌细胞并活化T细胞来消灭肿瘤,但由于其半衰期低、免疫原性有限,在消灭肿瘤之后就失效,所以自然不会伤及无辜。“实验结果表明CAR-T细胞疗法成功地消除了胰腺癌小鼠体内的肿瘤！该成果发表在欧洲消化病学期刊《Gut》上(doi：10.1136/gutjnl-2018-316595)。

　　国内外CAR-T治疗研发动态

　　目前CAR-T 是肿瘤精准治疗的热点前沿领域,纵观全球,2017年FDA批准上市的CAR-T治疗产品有诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。2 个产品都以CD19 蛋白为靶点,该靶点是CAR-T技术研究相对成熟也是研发最热门的靶点。从全球已进入临床阶段的产品来看,CAR-T的研发主要基中在新靶点和新适应症的拓展,如由血液肿瘤向实体瘤进阶,预计未来将陆续有针对不同肿瘤的CAR-T产品上市。

　　伴随CAR-T在国际上的快速发展,我国细胞免疫疗法也逐渐步入正轨。截至2018年5月,国内14家企业的20个CAR-T项目临床申请获得CDE 受理,其中,南京传奇生物的CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批件。预计未来3-5 年,国产CAR-T 产品将陆续上市。