专访沃尔夫奖得主何川：38岁开始了一个新领域

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“我想，他们可能想挑一个大家都想不到的人吧！”

近日，2023年度沃尔夫奖揭晓。美国芝加哥大学教授、华裔化学生物学家何川教授因其在“RNA表观遗传学领域”的开创性贡献，与来自日本东京大学的Hiroaki Suga以及来自美国斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了本届沃尔夫化学奖。

何川在接受《中国科学报》专访时，笑称自己对获奖感到有些意外。在本次访谈中，他讲述了自己如何突然之间对科研“开窍”，又如何在38岁那年开创并引领了一个崭新的研究领域。

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何川  受访者供图

始创于1976年的沃尔夫奖是国际最高学术大奖之一，每个奖项奖金为10万美元。据统计，约1/3的沃尔夫奖得主最后都获得了诺贝尔奖，因此沃尔夫奖又被称为“诺奖风向标”。

何川是第9位获奖华人。在此之前，获得过沃尔夫奖的华人科学家有：吴健雄（1978年物理学），陈省身（1983年数学奖），杨祥发（1991年农业奖），袁隆平（2004年农业奖），钱永健（2004年医学奖），丘成桐（2010年数学奖），邓青云（2011年化学奖），翁启惠（2014年化学奖）。

好奇心驱动下，开辟一个全新领域

《中国科学报》：你获得沃尔夫奖的消息在国际学术界引起了广泛关注，你获奖的心情如何，这次获奖对你的科研生涯有着怎样的意义？

何川：这的确是一个重要的奖项，对科研人员来说是对研究工作很有分量的认可。

我当然很开心，有一种很rewarding（付出努力得到回报）的感觉。我现在站在50岁的尾巴上，感觉自己还蛮年轻的，接下来还有很多有意义的事情可以去做。

《中国科学报》：你认为大奖为什么会青睐你的工作？

何川：我自己也挺困惑的，我觉得他们可能想挑一个大家都想不到的人吧（笑）。

一定要说的话，我想可能因为我们领衔的RNA表观遗传学领域是一个比较基础，有着广泛意义的领域，而我们在其中做了开创性的工作。我非常感谢评委会的各位科学家的厚爱。

《中国科学报》：沃尔夫奖也被很多人看作是“诺奖风向标”，因此有媒体宣传你已经“杀入诺贝尔奖决赛圈”。对这样的声音你怎么看？

何川：在我看来，科研就是在好奇心驱动下，做让自己开心的、对社会也有意义的事。能被一个奖项认可是巨大的荣誉和未来的动力。

《中国科学报》：我们知道，你是“RNA表观遗传学”“表观转录组学”领域的开创者，这是生命科学前沿领域中为数不多的，由华人科学家发现并引领的研究方向。请问你是如何开辟一个全新的领域的？

何川：我30岁那年（2002年）在芝加哥大学建立自己的独立实验室，从助理教授做起，最开始几年做了各种各样的纯化学研究、微生物学、结构生物学和生物化学研究。从2008年起，我决定寻找一些新的方向。

我博士期间的研究方向是DNA损伤修复，后来自己实验室也开始做DNA表观遗传学。所谓“表观遗传”，就是在DNA序列没有发生改变的情况下，DNA碱基上被甲基、组蛋白上被各种化学修饰，进而影响基因表达的遗传现象。

DNA上一些碱基被甲基化修饰后会产生损伤，但这种损伤是可逆的，生物体中有一些去甲基化酶能够修复这种损伤。2008年左右，我和芝加哥大学的同事讨论，在RNA上也有很多种化学修饰，它们是不是也能影响基因表达呢？它们是不是也是可逆的呢？

这么一想，思路就打开了。

我们知道，人类基因组含有约30亿个DNA碱基对，但人体上有几十万亿个细胞。仅凭DNA序列不太可能满足人体的复杂性和多样性。过去人们知道，DNA和蛋白质上各种各样的修饰极大地增加了基因调控复杂性和多样性。但是RNA上的类似修饰，在此之前似乎从未有人提出和仔细研究过。

我们于2010年第一次提出了这个概念，2011年就发现了第一个RNA去甲基化酶。这个领域很快就进入了一个上升期。2013年，我们发现了第二个RNA去甲基化酶。之后我们与世界各地的研究组合作，构建了大量动物模型，发现几乎在每一种细胞形态中，RNA的甲基化都是不可或缺的。生物的早期胚胎发育、干细胞分化、疾病的发生和发展等过程，都受到RNA表观遗传修饰的调控或影响。

我们课题组发表的论文每年的引用量，2011年到2022年几乎是指数级增长。这个领域突飞猛进，感觉大概有成百上千实验室在做RNA表观遗传学的研究。

《中国科学报》：做一个领域的开创者是什么样的体验呢？

何川：当你发现了一个别人可能忽略的有潜力的方向，因为起步早，在这个方向上又投入巨大，因此就有了很大的先发优势，这样基本上可以一直保持领先的态势。

《中国科学报》：那么在这个领域，你们未来会向哪些方向发力呢？

何川：我常跟学生开玩笑，做科研离“中心法则”越近越好。“中心法则”就是遗传信息通过转录，从DNA传递给RNA；再通过翻译，从RNA传递给蛋白质的过程。这是生命科学最核心的法则。

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中心法则。图源：受访者提供

事实上，我们就是通过“中心法则”，看到基因调控已经有了DNA的修饰、蛋白质的修饰，从而想到应该会有RNA修饰参与调控，才开始了这个领域的探索。

同样，过去10年我们主要围绕RNA到蛋白质这一段的基因表达调控问题开展研究，这里面有很多东西可以做，也有很大的成果和转化潜力，未来我们还会继续发掘。与此同时，从DNA到RNA这一段，RNA化学修饰如何反过来对染色质进行调控，这方面的研究我们才刚刚开始起步。

开窍，要在痛苦中转化

《中国科学报》：你在科研道路上的成长是一帆风顺的吗？回顾你的科研生涯，哪些经历塑造了今天的你？

何川：我的第一个重要时刻出现在读博士期间。对绝大多数做科研的人来说，这都是个在痛苦中转化的阶段：不管你原本学习有多好，都不一定能很顺利地学会做科研。

我大概是读博第三年尾的时侯，突然醍醐灌顶，意识到自己可以设计新的独立的课题并且完成它，接下来一年里我咣咣咣地做了好多工作，后来毕业前发表了好几篇论文，是一个挺开心的过程。

《中国科学报》：这种开窍是怎么出现的？

何川：就是做了很多实验，读了很多文献，量变积累成质变，突然一天就开窍了。而且一个方向做通了，其他方向也能融会贯通。

我当时的导师Stephen J. Lippard是一位非常著名的科学家，他教会我做科研一定要非常严谨，绝对不能马马虎虎、得过且过。他对我说，你将来可以做各种各样的事情，但是在你现在读博士的时候接受最基础的化学训练，打好扎实的合成化学基础，你未来会受益无穷。事实证明他说的完全对。

《中国科学报》：你从纯化学背景出发，为什么会转而去做生命科学的研究？

何川：顺着化学领域继续做下去，应该是比较容易的一条路。但我总觉得生命科学方面可能会有一些新的机会，出于某种直觉，我就这么做了。

每5到8年，“重置”一次研究方向

《中国科学报》：我看到一位清华学子在你的实验室学习后，如此总结道：“何川实验室的第一大差别就是有钱。因为基金多到花不完，何川实验室使用高级而昂贵的仪器和试剂，使得大家做实验的速度非常快。”这个评价非常有趣，你怎么看待平台和资源对科研工作的影响？科研人员应该如何打造自己的研究平台，更好地获得和使用资源呢？

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图源：清华学堂生命科学实验班网站

何川：（笑）我也看到了这个。然后我把这篇文字发给我早期的学生，他们都“愤愤不平”，说我们那时候条件也是很普通的。事实上，所有实验室都是从没钱走过来的。

科研资源的确很重要，尤其是对有创造性的学者，足够的资源才能保障做自己想做的事。我觉得中国在这方面也有很大的投入。包括政府层面资助和支持的项目，民间成立的科学大奖和资助项目等。这不是简单地“撒钱”，关键是资源的合理配置和高效利用。

说白了，还是科研工作者要做出有特色有价值的工作，才能获得更多资源，才能更好地使用资源。

《中国科学报》：我看到很多年轻的科研工作者，都为如何确定未来主攻的科学问题有过迷茫。你作为一个重大领域的开拓者，有什么诀窍可以传授吗？

何川：我自己也走了很多弯路，也没什么诀窍，可能分享一点心得吧。

作为一个年轻的科研工作者，感觉首先是把手中的工作做好。要能够立足，再思考下一步的规划。

这时你需要有开放的心态和独立思考的习惯，努力形成自己独特的研究特色。然后可以通过合作，把自己的特色跟别人的特色相结合。你会发现，你自己越有特色，就会有越多人愿意和你合作，也越有可能碰撞出崭新的思路和方向。

即便已经找到了很好的研究领域，也不能只顾着在这条路上走下去，潜意识里每5到8年考虑“重置”一次自己的研究方向。因为如果你不去开辟新的思路、新的方向，就可能慢慢地被时代的潮流淘汰掉。

《中国科学报》：前面围绕如何做科研你做了很好的分享，科研和人生很多时候是相通的，有没有你最想告诉青年科研人员的一点人生感悟呢？

何川：我有个朋友说得非常好，他说人要做到“正直、热情、低调”，在这个基础上，我想再加上一个词：“坚强”。

正直，别人才会推心置腹地和你合作；热情，才有做事情的动力；低调谦逊，才能站得高看得远；坚强，才能克服人生中的种种困难。