东华大学团队：探索NIRII荧光成像引导的胶质母细胞瘤治疗

　　胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的原发性脑肿瘤之一，但其诊断和治愈性治疗仍然是一个巨大的挑战。2024年8月19日，东华大学李静超团队在Advanced Science在线发表题为“Neutrophil-Targeting Semiconducting Polymer Nanotheranostics for NIR-II Fluorescence Imaging-Guided Photothermal-NO-Immunotherapy of Orthotopic Glioblastoma”的研究论文。该研究报道了中性粒细胞靶向半导体聚合物纳米治疗剂(SSPNiNO)用于小鼠模型中原位胶质母细胞瘤的第二种近红外(NIR-II)荧光成像引导的三模态治疗。SSPNiNO基于两种半导体聚合物形成，分别充当NIR-II荧光探针和光热转换剂。热响应性一氧化氮(NO)供体和腺苷2A受体(A2AR)抑制剂共同整合到SSPNiNO中以实现三模态治疗作用。SSPNiNO表面附着有中性粒细胞靶向配体，以“特洛伊木马”方式介导它们有效递送到原位GBM部位，从而实现高灵敏度的NIR-II荧光成像。在NIR-II光照射下，SSPNiNO通过NIR-II光热效应有效产生热量，不仅可以杀死肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），还可以触发受控NO释放以增强肿瘤ICD。此外，封装的A2AR抑制剂可以通过阻断腺苷-A2AR通路来调节免疫抑制肿瘤微环境，从而进一步增强抗肿瘤免疫作用，从而明显抑制原位GBM进展。本研究可为NIR-II荧光成像引导的有效GBM治疗提供具有累积治疗作用的多功能诊疗纳米平台。

　　胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的来源于胶质细胞的恶性脑肿瘤，年发病率为3-4/10万，约占所有胶质瘤的49%。GBM的标准治疗策略通常包括最大限度的手术切除，随后进行放疗和化疗的联合治疗。由于GBM的浸润性生长模式和异质性，该治疗策略未能显著改善GBM患者的预后，患者中位生存期极低，仅为<21个月。因此，迫切需要开发新的GBM治疗策略。免疫治疗通过有效清除癌细胞、诱导免疫记忆以防止复发，在胶质母细胞瘤治疗领域引起了广泛关注。然而，免疫治疗对胶质母细胞瘤的疗效受到免疫抑制肿瘤微环境和血脑屏障（BBB）的强大屏障的严重影响。胶质母细胞瘤是一种免疫冷性肿瘤，其肿瘤微环境以肿瘤浸润淋巴细胞数量少和免疫抑制细胞水平高为特征。此外，效应免疫细胞包括树突状细胞（DC）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和抗肿瘤巨噬细胞的活性受到免疫抑制肿瘤微环境的抑制。胶质母细胞瘤的这种“冷”表型可以通过治疗诱导的免疫调节作用部分逆转。例如，某些化疗药物，如米托蒽醌，已被证明可在肿瘤中引发免疫原性细胞死亡（ICD）细胞，导致DC成熟并随后激活CTL。然而，化疗的潜在副作用仍然存在，应探索一些更安全的ICD诱导策略来增强GBM的免疫治疗。光热疗法(PTT)在包括GBM在内的各种癌症的治疗中具有巨大的前景。特别是，第二近红外(NIR-II)生物窗口(1000–1700 nm)中的PTT对深部脑肿瘤的治疗具有独特的优势，因为NIR-II光具有增强的穿透能力(3–5cm深度)。除了通过光热效应直接杀死肿瘤细胞外，PTT还可以通过触发ICD效应和激活免疫细胞来促进针对GBM的抗肿瘤免疫反应。然而，由于肿瘤细胞的热阻和对附近正常细胞的潜在热损伤，PTT诱导的ICD通常很弱。因此，已经提出将PTT与气体疗法等其他方式相结合以加强免疫疗法。一氧化氮(NO)作为一种气体信号分子，已成为免疫抑制肿瘤微环境的有前途的调节剂。先前的研究表明，NO可以促进巨噬细胞极化的转变，从而使它们从免疫抑制M2表型转变为抗肿瘤M1表型，T细胞浸润增强，程序性死亡配体1表达降低，并有效触发ICD效应。因此，NO疗法已被广泛用于增强癌症免疫治疗。尽管NO和PTT协同治疗策略已显示出较高的抗肿瘤疗效，但它们的结合以增强GBM治疗的免疫疗法的探索却很少。

　　将成像能力集成到治疗平台中，可以显著提高治疗精度，这引起了人们对肿瘤治疗的越来越多的关注。尽管磁共振等临床成像方法提高了胶质母细胞瘤的检出率，但这些成像方式仍然存在肿瘤描绘的时间和空间分辨率不足，以及可能有害的电离辐射。这些缺点极大地影响了它们描绘浸润性胶质瘤组织与周围健康脑组织的能力。另一方面，荧光成像因其高灵敏度和选择性而引人注目，使其有利于在术中可视化胶质瘤和健康组织之间的边界。具体而言，NIR-II荧光成像具有深层组织穿透、强大的时空分辨率和增强的成像对比度的优点，因此在GBM检测方面具有巨大的前景。考虑到明显的优势，有必要探索NIR-II荧光成像引导的GBM联合治疗的可能性。本研究设计了基于半导体聚合物(SP)的纳米治疗诊断剂，用于NIR-II荧光成像引导的原位GBM光热-NO免疫治疗。为了增加GBM靶向能力，将中性粒细胞靶向配体唾液酸(SA)共价连接到纳米治疗诊断剂上（图1a）。中性粒细胞可以穿过BBB并渗透到胶质瘤肿瘤中，因此SA结合可以介导BBB穿越并通过结合到中性粒细胞表面来提高纳米治疗诊断剂进入GBM部位的递送效率。这些纳米治疗诊断剂包含两个SP，分别用于在NIR-II激光照射下实现GBM的NIR-II荧光成像和NIR-IIPTT。产生的热量杀死肿瘤细胞并触发热响应NO供体释放NO以实现PTT气体治疗，通过诱导ICD效应使GBM肿瘤敏感（图1b）。这种纳米治疗诊断技术通过递送腺苷2A受体(A2AR)抑制剂来调节胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境，从而进一步增强抗肿瘤免疫反应。因此，NIR-II荧光成像引导的光热-NO-免疫疗法对胶质母细胞瘤治疗显示出较高的疗效。

　　参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406750