MAPKs的失活是由各种磷酸酶执行的。一个非常保守的专门磷酸酶家族是所谓的MAP激酶磷酸酶(MKP)，它是双特异性磷酸酶(DUSP)的一个亚群。[5]顾名思义，这些酶能够从磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸残基中水解磷酸基团。由于去除任一磷酸基团将大大降低MAPK活性，基本上消除信号，因此一些酪氨酸磷酸酶也参与灭活MAP激酶(例如，哺乳动物中的磷酸酶HePTP、STEP和PTRR)。
