中国医学科学院PNAS肿瘤研究新成果

　　近日来自中国医学科学院和清华大学的研究人员在新研究中揭示了神经胶质瘤(Gliomas)的病因分子机制，证实cAMP反应元件结合蛋白(CREB) 通过调控致癌microRNA-23a的表达促进了神经胶质瘤形成。相关论文发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　来自中国医学科学院的彭小忠(Xiaozhong Peng)教授和强伯勤(Boqin Qiang)教授是这篇论文的共同通讯作者。彭小忠教授主要从事神经发育和疾病的分子机理研究。近年来初步揭示了数个蛋白编码基因、非编码RNA及其相互作用促进或抑制神经细胞的分化或参与神经肿瘤发生的分子机理,迄今在国内外学术杂志发表论文100余篇。强伯勤教授一直从事核酸化学和结构的研究工作。近 10年来，在基因的剪切工具-限制性内切酶方面做了较系统研究。在国际上曾首次发现了八核苷高识别特性限制酶Sfi I，曾获卫生部科技进步甲等奖一项。

　　神经胶质瘤(Giiomas)亦称胶质细胞瘤简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤肿瘤。神经胶质瘤是一种致死性癌症，主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、无明确边界、无限增殖并具有高度侵袭性。尽管近年来神经外科手术技巧不断完善、放疗精确定位及化疗药物的不断研发，但胶质瘤患者的预后仍然差强人意。胶质母细胞瘤患者单纯手术治疗平均生存期只有半年左右，联合放疗和化疗生存期仅能延长至12个月左右。目前对于胶质瘤发生的病因尚不明确。

　　cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-response element-binding protein,CREB)在中枢神经系统表达广泛，通过对其下游基因的转录调控，广泛参与细胞结构、信号转导、基因转录、突触传递以及代谢等病理生理学过程。近年来的研究表明CREB不仅参与脑的正常发育过程，而且还与缺血性卒中、阿尔茨海默病、亨廷顿病和药物成瘾等中枢神经系统疾病密切相关。

　　在这项研究中，研究人员证实CREB在神经胶质瘤中过表达，可通过调控致癌microRNA-23a (mir-23a)的表达来促进神经胶质瘤的形成。首先，研究人员发现CREB高表达于神经胶质瘤组织和细胞系中。CREB是体外神经胶质瘤细胞生长和生存的必要条件，对体内神经胶质瘤形成至关重要。随后，研究人员通过microRNA微阵列、染色质免疫沉淀芯片(ChIP -Chip)、ChIP定量PCR和荧光素酶报告分析证实CREB直接与mir-23a的调控序列相结合，促进了mir-23a的表达。此外，mir- 23a被证实在神经胶质瘤细胞生长和细胞存活中充当了CREB的功能性下游靶标。最后，研究人员在通过计算机预测后通过试验验证，确定了通常在神经胶质瘤中沉默的PTEN是mir-23a的下游靶标。

　　这些结果表明CREB起致癌mir-23a调控因子的作用，转而抑制了肿瘤抑制因子PTEN，促进了神经胶质瘤的形成。