中国医科大学王恩华教授揭示肺癌侵袭转移机制

　　来自中国医科大学、杜克大学医学中心的研究人员证实，在肺癌细胞中胞质TMEM88通过结合Dishevelled (DVLs)促进了侵袭和转移。研究论文发布在9月10日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

　　中国医科大学附属一院病理科主任王恩华（Enhua Wang）教授是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向为肺癌发生基因调控、肿瘤耐药检测及基因逆转。

　　肺癌是最常见的肺部原发恶性肿瘤。据统计,全球肺癌发病率及死亡率居癌症首位。目前肺癌的5年生存率只有15%,而75%~80%系非小细胞肺癌(NSCLC)。肿瘤侵袭、转移是其治疗难度大、预后差、死亡率高的一个重要原因。因此,了解肺癌侵袭转移的机制对于降低肺癌死亡率具有重要的意义。

　　Wnt信号通路是近年肿瘤发生机制研究的热点之一。许多研究结果显示，Wnt 通路与许多肿瘤的发生、发展密切相关。Wnt信号通路是一条繁杂的信号网络，在细胞内至少有三条分支：经典Wnt/β-catenin通路、平面细胞极性 通路（PCP）和Wnt/Ca2+通路。Dishevelled——Wnt信号通路的第一个细胞内效应分子则是这三条信号通路的分岔点。

　　TMEM88是TMEM88蛋白家族亚家族的成员，其基因定位于染色体17p13.1。TMEM蛋白在爪蟾属胚胎细胞中定位于细胞膜上，是一个两次 跨膜的蛋白。人类组织中基因芯片结果显示TMEM88表达于胎盘、胚胎组织、脾、肌肉、心脏、骨、眼睛、肾脏和其他组织中。作为一个新发现的基因，目前对 于TMEM88的研究尚不深入。研究发现TMEM88在调控人类干细胞分化及胚胎发育中起至关重要的作用。但对于它在人类肿瘤中的表达及临床病理学意义却 并不清楚。

　　在当前的研究中，研究人员在214个NSCLC病例中评估了TMEM88的表达及亚细胞定位。发现TMEM88高水平表达于所检测的约60% NSCLC样本的胞质中。NSCLC中胞质TMEM88表达水平增高与分化不良、高TNM分期、淋巴结转移及生存期差显著相关。

　　在具有膜定位TMEM88的NSCLC中，他们观察到TMEM88与Dishevelled互作抑制了经典的Wnt信号。相比之下，具有胞质定位 TMEM88的NSCLC细胞Wnt信号不受影响。胞质中TMEM88和Dishevelled的互作提高了磷酸化、活化的p38,GSK3β (Thr390)和Snail表达，由此降低了紧密连接相关蛋白ZO-1和occludin的表达，这些效应与增强侵袭和转移细胞特征相关。重要的是，减 少胞质TMEM88表达可抑制异种移植物模型中的转移过程。

　　这些研究结果揭示出在NSCLC细胞中TMEM88错误定位于胞质，破坏了它对Wnt信号通路的调控，由此通过激活p38-GSK3β-Snail信号通路促进了侵袭和转移。