中国学者StemCells发表iPS重要成果：去除致癌因素

发布时间：2015-09-29 17:36 原文链接：中国学者StemCells发表iPS重要成果：去除致癌因素

　　9月21日，国际学术期刊Stem Cells 在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究组的最新研究成果Srebp-1 interacts with c-Myc to enhance somatic cell reprogramming。该研究发现固醇调控元件结合蛋白(Srebp-1)与Yamanaka因子中“双刃剑”c-Myc相互作用，一方面促进外源因子结合，激活多能性基因表达，从而促进体细胞重编程；另一方面抑制pre-iPS细胞半成品的出现，并且提高重编程效率，摒弃了c-Myc的致癌性。这一发现不仅探讨了Srebp-1在重编程中的作用，增进了人们对细胞命运决定中代谢转换的理解，而且实现了“双刃剑”c-Myc“去莠存良”的代谢优化。

　　2006年，日本科学家Yamanaka成功利用四个转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc将小鼠胚胎成纤维细胞诱导成了多能性干细胞（iPSC）。其中，原癌基因c-Myc是重编程体系中的双刃剑。一方面，c-Myc能调控一系列生理过程包括细胞周期、细胞增殖、代谢转换、信号转导以及多能性基因的表达等从而极大促进体细胞重编程。在重编程过程中，它还能招募组蛋白乙酰转移酶以及促进其它重编程因子对染色质的结合。但是，另一方面，c-Myc同时也会导致许多不完全重编程细胞的形成（pre-iPS细胞半成品），而且有极大的致癌风险。这为iPS细胞的应用带来了极大的低效障碍和安全风险。

　　Srebp-1是代谢的关键调控因子之一，它主要调节脂肪酸的合成和去饱和，维持细胞内的脂稳态。刘兴国组研究发现Srebp-1可以增强c-Myc在重编程过程中的有利作用，抑制其不利的一面。一方面，Srebp-1和c-Myc直接相互作用， Srebp-1能促进c-Myc对下游靶点如多能性基因的结合及调控，促进其帮助其余重编程因子结合染色质的功能，从而显著提高重编程效率；同时，c-Myc能通过Srebp-1来调控细胞代谢转换，维持细胞稳态。另一方面，Srebp-1还能减少c-Myc介导的重编程中不完全重编程的发生，pre-iPS细胞半成品产生大大减少。Myc蛋白家族有三个成员：c-Myc, N-Myc 与L-Myc。L-Myc致癌性很低并且比c-Myc更好地诱导出iPSC，极低致癌性的c-Myc突变体(W136E)也能成功介导重编程，而Srebp-1对所有Myc家族介导的重编程都起促进作用，说明Srebp-1对c-Myc功能的优化不依赖于其致癌性。

　　在此研究基础上，刘兴国组建立的Sox2、Klf4、Oct4、L-Myc (c-Myc W136E)、Srebp-1的新型重编程因子组合高效安全、稳定彻底、致癌性低。这一新型组合为iPS细胞的应用扫除了多重障碍，具有极高的临床应用价值。

　　该研究获得中科院、科技部、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。