中国科学家Nature发文：智能核弹头精准打击肿瘤，革新癌症放射性核素治疗

2024年6月6日，中国北京大学化学与分子工程学院刘志博（Liu Zhibo）教授课题组及其合作者在Nature期刊上发表了一篇标题为“Covalent targeted radioligands potentiate radionuclide therapy”的论文。这是该期刊自 1977 年以来首次发表有关放射性核素治疗（radionuclide therapy）的论文。

这项新的研究为治疗转移性癌症提供了一个充满希望的视角，因为在所有癌症的死亡病例中，转移性癌症占大多数。根据世界卫生组织（WHO）的数据，到 2020 年，癌症将导致近 1000 万人死亡，占全球死亡人数的六分之一。

2020 年，Journal of Nuclear Medicine期刊将靶向放射性核素治疗（targeted radionuclide therapy, TRT）确定为一种“以靶向方式对肿瘤进行电离辐射，并且能尽可能减少其对健康组织影响”的一种（有希望的）治疗方法（doi:10.2967/jnumed.120.248062）。

它是如何起作用的？

这种依附着在特异性载体上的放射性物质，通过发射的辐射穿透力直击破袭癌细胞的DNA核心，精准摧毁恶性细胞结构，从而有效缩小肿瘤体积。最新研究揭示，评估TRT放射性疗法（Targeted Radion Therapy）的高效性，需综合考量三要素：精准靶向性（靶向肿瘤的准确度）、血液中快速清除（避免全身毒性）和肿瘤内充足保留（确保疗效）。

形象地说，理想的放射性“弹药剂”应如同一颗携带精准制导弹，能够迅速从血液中撤离以规避其对全身的副作用风险，同时，利用其短暂的半衰变周期（通常3至10天左右），在肿瘤内驻留，并且充分施展拳脚，精准打击癌细胞。这是一场微妙的平衡艺术，既要保证高效攻击，又要避免误伤及无辜，实现对肿瘤的精妙手外科手术式的精准打击。

在这项新的研究中，刘志博教授课题组在放射性药物（用于癌症治疗的放射性药物）中加入了一种基于硫（VI）氟化物交换（SuFEx）化学的接头（linker），以增强对肿瘤的精确靶向性，使其迅速从血液中排出，并在肿瘤部位充分保留。

这种策略被应用于一种成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂（FAPI），结果在六天内与FAP蛋白的共价结合率超过了 80%，且解离度极低。(FAP是一种存在于肿瘤中的蛋白）。在小鼠体内，经过SuFEx 改造的 FAPI 与原始 FAPI 相比，肿瘤摄取量增加了 257%，肿瘤保留率提高了 13 倍。

在一项试验性成像研究中，与其他方法相比，这种方法在癌症患者中检测到了更多的肿瘤病灶。经过SuFEx改造的FAPI还有效地实现了β和α放射性核素靶向治疗，使小鼠的肿瘤几乎完全消退。鉴于有可能与 SuFEx 弹头相连的蛋白种类繁多，因此未来有望将这种方法应用于其他类型的癌症。

参考资料：

Xi-Yang Cui et al. Covalent targeted radioligands potentiate radionuclide therapy. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07461-6.

New study highlights potential of covalent radioligands in cancer treatment
https://medicalxpress.com/news/2024-06-highlights-potential-covalent-radioligands-cancer.html