中国科技大学PNAS细胞动力学研究新发现

　　来自中国科技大学的研究人员在新研究中，揭示了GTP酶激活蛋白ACAP4调控细胞膜动力学的结构基础及分子机制，这一研究对于深入了解肿瘤细胞转移信号通路及调控提供了一些重要的新线索，相关研究发现发表在6月17日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　文章的通讯作者是中国科技大学的姚雪彪(Xuebiao Yao)教授，姚教授是我国教育部首批“长江学者特聘教授”，现任中国科学技术大学教授、安徽细胞动力学与化学生物学省级实验室主任。主要从事细胞周期分子调控网络机制及蛋白质分子时空动力学调控机制方面的研究。

　　ADP核糖基化因子(ARFs)是真核细胞中广泛表达的且是高度保守的GTP结合蛋白家族，是Ras超家族成员之一。从生化特性和序列相似性上，ARFs蛋白分为ARF蛋白和ARF相似蛋白。ARF6是唯一在细胞质膜上发挥功能的ARF蛋白，GTP结合的ARF6调节内吞膜的运输，同时调节在细胞外周的细胞骨架变化。有研究报道，ARF6与GTP或GDP结合的周期性变化是调节乳腺癌细胞侵袭的必要条件。目前对于ARF6介导的细胞迁移分子机制仍然知之甚少。

　　在早前的研究中，姚雪彪课题组鉴定出了ARF6蛋白特异性的GTP酶激活蛋白ACAP4。并证实在非表皮生长因子(EGF)刺激下，ACAP4的过表达抑制ARF6被招募到膜皱褶处，但在EGF的刺激下，ACAP4与AFR6共定位于actin丰富的膜皱褶上。ACAP4是ARF介导的膜泡运输，膜 -细胞骨架重排以及肿瘤细胞迁移的调控因子。然而，对于目前ACAP4调控细胞质膜可塑性的分子机制仍不是很清楚。

　　在这篇文章中，研究人员证实EGF磷酸化ACAP4 的N-末端BAR(Bin, Amphiphysin, and RSV161/167)结构域Tyr34 位点是细胞质膜重塑的必要条件。通过对该结构域进行结构分析，研究人员发现BAR结构域调控了膜曲率(membrane curvature)。当受到EGF刺激时，细胞ACAP4的Tyr34位点磷酸化，随后提高了ACAP4同源二聚体曲率。在体外实验中，研究人员证实模拟磷酸化的ACAP4突变体具有脂质结合活性，转入模拟磷酸化的ACAP4突变体的细胞显示成管现象。表达模拟磷酸化的ACAP4突变体促进了ARF-6 依赖性的细胞迁移。

　　这些研究结果表明，在细胞迁移过程中EGF通过引起BAR结构域磷酸化，控制了ACAP4与细胞膜的结合和质膜动力学。为解析磷酸化修饰ACAP4 蛋白在不同微环境中调控肿瘤细胞转移可塑性与动力学提供了新的线索。新研究工作首次揭示了BAR结构域酪氨酸磷酸化是细胞迁移的重要调控机制，为肿瘤细胞转移信号转导通路的研究与干预提供了契机。