中国航天员科训中心失重性骨丢失分子机制研究进展

　　失重性骨丢失是航天员长期在轨飞行所面临的关键医学问题。2019年 4月8 日，国际权威期刊Nature Communications（自然通讯）以“TMCO1-mediated Ca2+leak underlies osteoblast functions via CaMKII signaling”为题在线发表了中国航天员科研训练中心李英贤团队和北京大学分子医学研究所王显花团队的研究文章，报道了该团队在失重性骨丢失研究中的最新进展，揭示了一种新型的内质网钙通道蛋白通过对胞内钙信号的调控在失重性骨丢失中发挥的重要作用及机制。

　　钙离子是航天飞行中机体内变化最大、最快的第二信使，在骨重塑的过程中发挥重要调控作用。但是，细胞内质网钙库对骨丢失的调控作用却知之甚少。本项研究发现成骨细胞内质网蛋白TMCO1与骨形成及失重性骨丢失密切相关，该基因缺失会导致显著的骨形成功能下降进而导致严重骨丢失的发生。在成骨细胞内TMCO1作为内质网钙通道蛋白，通过内质网胞质微区钙信号的变化显著地影响了成骨细胞钙依赖性蛋白激酶CaMKII磷酸化，进而通过其下游组蛋白去乙酰化酶HDAC4的磷酸化及核质转位，促进成骨细胞关键转录因子RUNX2的稳定性。

　　该研究首次证明了作为骨形成的关键转录因子RUNX2乙酰化与泛素化之间的关系，二者的稳态维持是实现其调控功能的关键，TMCO1通过对胞内钙信号的影响实现对该平衡的精准调控，达到促进骨形成的作用。该研究建立了成骨细胞内钙信号的变化与骨形成之间的清晰关系，揭示了骨形成调控的一种新机制，为失重性骨丢失的对抗防护及骨质疏松的治疗提供了一种全新的思路。

内质网钙通道蛋白对成骨细胞功能调控的机制示意图