中外制药新型个性化靶向抗癌药entrectinib在日本申请上市

　　瑞士制药巨头罗氏（Roche）控股的日本药企中外制药（Chugai）近日宣布，已在日本提交ROS1/TRK抑制剂entrectinib的2份新药申请（NDA）。其中一份NDA申请批准entrectinib用于神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人及儿科患者，包括：既往接受治疗后病情进展的患者，以及作为初始疗法用于没有可接受的标准疗法的患者。另一份NDA申请批准entrectinib用于转移性、ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　中外制药于2018年7月与罗氏达成授权协议，获得了entrectinib在日本市场的开发和商业化独家权益。在美国监管方面，entrectinib正在接受FDA的优先审查，FDA已指定这2份NDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年8月18日。之前，entrectinib已分别获美国、欧盟、日本授予突破性药物资格（BTD）、优先药物资格（PRIME）、SAKIGAKE资格（创新药物）。

　　entrectinib是一种口服、选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌（CUP）。

entrectinib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

　　entrectinib NDA基于多项临床研究的整合分析数据，包括II期研究STARTRK-2、3项I期（STARTRK-1、ALKA-372-001、STARTRK-NG）。数据显示：（1）entrectinib在NTRK融合阳性实体瘤患者中的总缓解率（ORR）为57.4%，中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月，在基线存在CNS转移患者中的颅内ORR为54.5%；（2）在ROS1阳性NSCLC患者中的ORR为77.4%，中位DOR为24.6个月，在基线存在CNS转移患者中的颅内ORR为55.0%。

　　entrectinib由Ignyta研制，罗氏在2017年底耗资17亿收购将其收购。目前，罗氏正在利用其开发个体化药物和先进诊断技术方面的专长，与Foundation Medicine在癌症诊疗方面的专长，开发一种基于下一代测序的伴随诊断试剂盒，以筛查出最有可能从entrectinib治疗中获益的癌症患者。

　　值得一提的是，2018年12月初，拜耳与Loxo Oncology公司靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）获得美国FDA批准，用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。此次批准，使Vitrakvi成为有史以来第一个口服TRK抑制剂、第一个与肿瘤类型无关（tumor-agnostic）的“广谱”抗癌药，将开启“tumor agnostic”治疗新纪元。在临床研究中，Vitrakvi治疗的ORR为75%，其中完全缓解率为22%。