中山大学等在NatureGenetics发文揭示鼻咽癌EB病毒高危亚型

　　鼻咽癌是我国高发恶性肿瘤之一。在我国南方地区，每年发病率每10万人可达20~40例，并且该地区的鼻咽癌病例常与EB病毒感染有关。此外，EB病毒还与其他癌症类型有关，也经常在无癌人群中发现。EB病毒基因组变异在鼻咽癌发生发展中的重要作用以及其在我国南方流行的状态，一直未得到充分的研究探讨。目前，部分研究人员已经开始梳理分析EB病毒中的特定基因突变，这些突变对我国南方鼻咽癌，尤其是鼻癌的发生构成了最大的风险。

　　6月17日，Nature Genetics在线发表了我国南方鼻咽癌及EB病毒研究成果。研究人员通过大规模基因组测序和两阶段关联研究，发现了EB病毒分离株中BALF2基因的两个非同义变异体，并与鼻咽癌风险密切相关。研究结果显示，这些变异体的累积效应占我国南方鼻咽癌总体风险的83%。此外，风险相关变异的系统发育分析揭示了EB病毒高危亚型在亚洲的独特起源，以及鼻咽癌流行地区的克隆扩增情况。该研究结果为我国南方EB病毒介导的鼻咽癌研究提供了新的见解，有助于鼻咽癌高危人群的识别与预防。

　　该研究由中山大学肿瘤防治中心、中国科学院动物研究所以及新加坡、美国、瑞典等研究机构合作完成。该研究共对近1,300例病例和对照组的EB病毒基因组进行了两阶段关联研究。其中，研究团队利用靶向捕获测序技术检测表征了分离自肿瘤、唾液和血浆的270个EB病毒分离株，这些样本来自我国鼻咽癌患者和健康个体。

　　此前研究已经对可能使我国南方地区个体易患EB病毒相关鼻咽癌的宿主变异（host variants）和位点进行了分析。为补充已有研究，该研究团队对来自215位鼻咽癌患者的血液、唾液或肿瘤样本215个EB病毒分离株，54位来自健康对照个体唾液的EB病毒分离株进行了全基因组测序。同时，研究团队还对来自25位鼻咽癌患者的肿瘤和唾液样本中的EB病毒进行了测序，以了解个体内病毒变异情况。

图：156例鼻咽癌病例和47例对照中EB病毒变异体的全基因组关联分析。a. 全基因组P值曼哈顿图；b. 关联后验概率的区域图；c. EB病毒基因示意图。

　　在获得的EB病毒基因组中，研究人员追踪了约8,500种EB病毒变异体，包括8,015个SNP和454个小片段插入和缺失。根据这些变异体，以广东和广西两省的156例鼻咽癌病例和47例对照为研究对象，研究团队开展了第一阶段的队列研究。

　　研究结果显示，BALF2变异体与鼻咽癌在全基因组范围内有显著关联。研究人员观察到，携带SNP 162476_C和163364_T风险变体的病毒集中于亚洲地区，而SNP 162215_C的风险变体具有更广泛的分布。在亚洲群体中，SNP 162476_C和163364_T富集于鼻咽癌患者。随后，通过对来自483例病例和605例对照的EB病毒分离株进行验证检测，研究人员证实了这一研究结果。

　　研究人员分析发现，携带EB病毒BALF2基因两个非同义变异体的个体患鼻咽癌风险增加了6倍，远超过任何其他已知的风险因素。这两个非同义变异体可以解释我国南方83％的鼻咽癌总体风险。他们认为，BALF2基因编码的单链DNA结合蛋白参与EB病毒感染和DNA复制早期裂解阶段，支持了EB病毒裂解周期在鼻咽癌发展中起重要作用的观点。

　　此外，通过对鼻咽癌相关BALF2基因座的精细定位分析，研究团队对该研究和全球EB病毒分离株进行了系统发育分析。研究发现了高风险EB病毒亚型，并对鼻咽癌的总体风险以及鼻咽癌在我国南方的独特流行趋势有着显著作用。同时，该研究还发现，两种BALF2基因变异体携带者仅在亚洲被发现，揭示了鼻咽癌相关EB病毒变异体的亚洲起源。

　　EB病毒感染在世界范围内随处可见，并与包括鼻咽癌在内的多种癌症有关。该研究发现的鼻咽癌相关的高风险EB病毒亚型是迄今为止与鼻咽癌发生相关的最大风险因素。高风险EB病毒变异的发现对减轻鼻咽癌的公共卫生工作负担具有重要意义，特别是在我国南方地区。通过检测特定EB病毒变异体可以识别高风险个体，有针对性地实施常规临床监测可以及早发现鼻咽癌。此外，开发针对高鼻咽癌风险EB病毒的疫苗进行一级预防，或有助于减少我国南方地区鼻咽癌的发生。

　　参考资料：

　　1. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma

　　2.Risky Epstein-Barr Virus Variants Found in South China Nasopharyngeal Cancer Cases