中山大学首次发现Nestin与肺纤维化的邂逅

　　肺纤维化（pulmonary fibrosis）是由多种原因引起的肺脏纤维结缔组织异常增多和实质细胞坏死的病理过程，持续进展可导致肺组织结构破坏和功能减退，乃至呼吸衰竭，严重威胁人类健康和生命。如何延缓甚至逆转肺纤维化进展一直是呼吸病学研究领域的热点和难点问题。

　　 近日，中山大学中山医学院项鹏课题组与广州医科大学附属第一医院李时悦课题组在European Respiratory Journal杂志（IF：16.674）上发表了题为“Nestin promotes pulmonary fibrosis via facilitating recycling of TGF-β receptor I”的研究论文。该研究系统解析了中间丝蛋白家族成员巢蛋白（Nestin）在肺纤维化进展中扮演的关键角色，为肺纤维化治疗提供了潜在的治疗靶点。

　　 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种严重的慢性、进行性不可逆肺间质纤维化疾病，目前全球约有100万IPF患者，5年生存率仅为30%-50%，平均生存期不足3年，寻找和发现IPF的治疗靶点迫在眉睫。项鹏教授团队前期发现细胞骨架蛋白Nestin通过调控线粒体、核膜、氧化还原系统的结构与功能在细胞内环境稳态维持中扮演了关键角色（Nat Commun. 2018, 2019）；在器官损伤修复过程中，组织原位Nestin+间质细胞的过度增殖会导致纤维化的发生(J Hepatol. 2021) ，其是否参与了IPF的发生发展亟待阐明。研究团队首先对肺纤维化小鼠模型和IPF患者肺组织标本检测发现Nestin表达显著上调，且高表达Nestin的患者肺功能更差；进一步利用体内外模型发现Nestin可通过调控Rab11的活性影响TGF-β Receptor I(TβRI)受体回膜，过表达Nestin可促进TβRI循环激活TGF-β/Smad 信号通路，干扰Nestin后TβRI进入溶酶体降解增多，循环回膜比率明显减少，提示Nestin-Rab11-TGF-β信号通路可能在肺纤维化进程中发挥重要作用（图1）。为了探究Nestin作为肺纤维化治疗靶点的可能性，研究团队进一步在博来霉素、胺碘酮或过表达TGF-β1诱导的肺纤维化模型、IPF患者来源的类器官模型上展开研究，发现通过腺相关病毒敲低Nestin表达可显著减轻肺纤维化的严重程度 (图2)。

图1 Nestin促进TβRI循环回收进而激活TGF-β/Smad 信号通路

图2 靶向敲低Nestin在肺纤维化模型上具有显著疗效

　　 综上，该研究发现巢蛋白Nestin不仅参与细胞骨架形成和细胞形态维持，更是肺纤维化过程中肌成纤维细胞活化的关键调控分子。首次揭示了Nestin在肺纤维化发展中的生理功能与调控网络，为肺纤维化防治提供了重要依据。

　　 中山大学中山医学院项鹏教授和广州医科大学附属第一医院李时悦教授为本论文的通讯作者，中山大学附属第七医院汪建成特聘研究员、附属第一医院赖晓帆博士、中山医学院姚森誉博士研究生、陈海南博士研究生为该论文的共同第一作者。

　　 论文链接：https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/09/24/13993003.03721-2020.long