中山大学：小分子中药阿可拉定下调MDSC的产生和激活

　　近日，中山大学生命科学院李莲博士实验室和郑利民博士实验室在国际免疫学学会联合会（IUIS）官方杂志《Frontiers in Immunology》（htpps//doi.org/10.3389/fimmu.2021.609295）在线发表阿可拉定免疫调节抗肿瘤作用机制研究成果“Icaritin Induces Anti-tumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma by Inhibiting Splenic Myeloid-derived Suppressor Cell Generation（阿可拉定通过抑制髓源性抑制细胞在脾脏的生成激活抗肝细胞癌免疫应答）”。

　　骨髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是显著抑制免疫细胞应答能力的免疫抑制细胞，这些细胞抑制杀伤性T细胞的激活和功能，阻止NK细胞介导的细胞杀伤性，诱发调节T细胞，促进癌细胞的干性，促进血管生成和转移，并影响几乎所有类型的癌症治疗。前期研究表明，小鼠肝细胞癌模型中，阿可拉定可降低荷瘤小鼠脾脏中和肿瘤中MDSC的比例。中山大学生科院前期研究观察到髓外循环系统中的造血前体细胞的分化表现出髓系细胞偏倚现象，实体瘤患者也表现出向髓细胞偏倚分化现象。进一步发现脾脏中的髓外造血（EMH）出现髓系细胞偏倚，促进产生功能性骨髓源性抑制细胞，在疾病进展中起关键作用。

　　这项研究结果显示,在小鼠携带原位和皮下肝癌肿瘤模型中，阿可拉定显著减少了MDSC在肿瘤和脾脏的蓄积和激活，从而增加细胞毒T细胞的数量和活性。作用机制上，阿可拉定是通过下调肿瘤相关的脾髓外造血，从而减少了MDSC的产生和激活。通过用脐血造血干细胞体外短期培养的方法,证实了阿可拉定对于人体MDSC有抑制作用。此外，在小鼠肝细胞癌动物模型中，阿可拉定协同PD-1抗体增强了免疫治疗的疗效。这些发现揭示阿可拉定通过下调脾髓外造血从而减少MDSC的产生和激活，是其免疫调节抗肿瘤的机制之一。这一成果也揭示靶向脾髓外造血是开发单独或者联合治疗癌症药物的新思路。

　　肝细胞癌在我国是高发常见的恶性肿瘤。据统计，我国每年新发病例约46.6万，而病死人数高达42.2万，均超过全球的一半以上，严重地威胁人民生命和健康。中山大学生科院郑利民博士和李莲博士长期从事肝癌发病的免疫分子机理研究，取得了一系列的国际领先的研究成果。阿可拉定是北京盛诺基医药科技股份有限公司自主研发的治疗肝细胞癌的创新药物，是多靶点的免疫调节小分子。阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验，采用复合生物标志物适应性富集设计，日前获得成功,盛诺基公司近期将向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）报告和沟通产品上市相关事宜。