中山大学Nature子刊发表癌症研究新成果

　　来自中山大学附属第三医院的研究人员证实，G蛋白偶联受体（GPCRs）重要调节蛋白β-Arrestin1通过炎症介导的Akt信号推动了肝细胞癌变。这些研究成果发布在6月16日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　中山大学附属第三医院的吴斌(Bin Wu)教授和陈规划(Guihua Chen)教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　原发性肝癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，肝癌的发病率与死亡率几乎相等，而中国是肝癌发病率与死亡率最高的国家。尽管近年来肝癌的基础和临床研究都取得了不少进展，但目前仍缺乏有效的肝癌早期预防和筛查手段，治疗方法以肝癌早期手术切除为主，同时辅以介入治疗、消融治疗及药物治疗等，都具有疗效不确定，治疗后易复发等缺点，这与肝癌的发生、发展的分子生物学机制未明有关。肝癌的发生、发展与信号通路的调控密切相关，因此，阐明肝细胞癌变过程的分子生物学机制和相关基因的调控，揭示肝癌新的发病机制，寻找治疗肝癌新的药物靶点，进而达到有效防治肝癌的目的，具有十分重要的意义。

　　GPCRs是已知数目最多的细胞表面受体家族，据估算人类基因组编码了1000多个GPCRs。GPCRs能够把多种多样的胞外信号，包括光、嗅觉、味觉、痛觉、激素、趋化因子以及神经递质等传递到细胞核内，最终调节基因的转录和表达。

　　Arrestins是GPCRs的重要调节蛋白。作为接头蛋白和支架蛋白将与信号转导相关的蛋白招募到被配体激活的G蛋白偶联受体上。哺乳动物中的Arrestin基因家族包括至少4个成员：两种视觉Arrestins的分布基本上局限于视网膜，而其他两种Arrestins：β-Arrestin1（ARRB1）和β-Arrestin2（ARRB2）在各种组织和细胞中都有广泛分布，尤其集中在中枢神经系统和脾脏。

　　在这篇新文章中研究人员证实，ARRB1（而非ARRB2）在人类炎症相关的肝细胞癌（HCC）和癌旁组织中上调。遗传毒性致癌物二乙基亚硝胺(DEN)可显著诱导肝脏炎症、TNF-α生成和ARRB1表达。研究人员发现在DEN处理小鼠中尽管ARRB1缺失不会影响肝脏炎症和TNF-α生成，但却可以通过抑制恶性增殖来阻止肝细胞癌变。此外，他们证实TNF-α可直接诱导肝脏ARRB1表达，促进ARRB1与Akt互作推动Akt磷酸化，而导致肝细胞恶性增殖。

　　这些研究结果表明ARRB1通过炎症介导的Akt信号促进了肝细胞癌变，ARRB1有可能是肝癌的一个潜在治疗靶点。