中科院动物所《PNAS》发表研究新成果

　　来自中科院动物研究所的研究人员在斑马鱼中证实Foxn1通过mcm2维持胸腺上皮细胞，支持了T细胞发育。相关论文“Foxn1 maintains thymic epithelial cells to support T-cell development via mcm2 in zebrafish”发表在12月3日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　中科院动物研究所血液与心血管发育研究组组长刘峰(Feng Liu)研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向是将以斑马鱼为模式动物，应用分子、细胞和发育生物学等多种手段研究血液与心血管系统发生的分子机制，尤其是血液与心血管干细胞/前体细胞的形成、动脉/静脉分化和造血干细胞的命运决定及其保持等。

　　胸腺是T细胞发育成熟的关键中枢免疫器官，并可分泌多种胸腺激素及激素类物质。胸腺结构上可分为皮质和髓质部分，主要由胸腺皮质上皮细胞 (cortical thymic epithelial cells, cTECs)和髓质上皮细胞(medullary thymic epithelial cells, mTECs)组成。胸腺上皮细胞(thymic epithelial cells, TECs)和非上皮性基质细胞交互排列形成胸腺内高度有序的三维网络结构，其中皮质和髓质包含多种明显表型不同的上皮细胞。这些不同表型的胸腺上皮细胞正是提供T细胞发育微环境的关键因素。

　　forkhead转录因子家族是一组翼状螺旋/叉头型转录因子家族，包含一个特有的forkhead DNA结合域。在人类发现有20多种forkhead基因，其在胚胎发育特别是在内胚层发育其随后的内胚层来源的器官形成中发挥关键性的调控作用。 Foxn1是forkhead转录因子家族成员，过去的研究表明其在胸腺发育中起重要作用，然而直到现在对于Foxn1的功能机制仍不是很清楚。

　　在这篇文章中，研究人员在斑马鱼中证实Foxn1通过Mcm2在胸腺发育中起作用。研究人员在foxn1抑制(knockdown)胚胎中证实胸腺原基减少，T细胞发育受损。全基因组表达谱分析表明在胸腺原基初始期以及T细胞系祖细胞迁移至胸腺过程中，包括一些已知胸腺生成(thymopoiesis)基因在内的大量基因均发生失调。功能性和超显性研究表明mcm2和cdca7处于Foxn1下游，且在胸腺上皮细胞中 mcm2是Foxn1的直接靶基因。最后，研究人员证实foxn1和mcm2变体(morphant)中的胸腺缺陷有可能是因为细胞增殖减少而非凋亡所致。

　　这些研究结果表明了foxn1-mcm2轴在控制斑马鱼胸腺形成的遗传调控网络中的中心作用。新研究揭示了foxn1的分子作用机制，为进一步阐明胸腺的发育、维持和退化机制，延缓胸腺退化和促进胸腺组织再生提供了重要的理论数据。

　　作者简介：

　　刘峰

　　男，1973年7月出生，博士，研究员，博士生导师;中国科学院动物研究所血液与心血管发育研究组组长。

　　2009年入选中国科学院动物研究所“百人计划”，在生物膜与膜生物工程国家重点实验室建立血液和心血管发育实验室。1999年在中国科学院遗传所获分子遗传学博士学位。2000-2002在新加坡分子农业生物学研究院 (现IMCB)做博士后，开始利用斑马鱼模型从事造血系统的发育生物学研究;2003-2005在美国Vanderbilt 大学医学院从事斑马鱼血管生物学研究;2006-2008在英国牛津大学分子医学研究所(WIMM)利用斑马鱼和非洲爪蟾从事造血干细胞的基础研究。

　　在世界上首次建立了斑马鱼cDNA芯片并成功应用于筛选早期发育特异性的基因;其中Lysozyme C已成为斑马鱼髓系细胞最常用的分子标记之一;在牛津大学的工作集中在斑马鱼造血干细胞的起源、心血管发育和分子调控网络的研究，系统阐明了斑马鱼基因组中整个ETS转录因子家族、各个成员的时空表达图谱，并进一步发现Fli1是调控血液和内皮细胞发育分化的主控基因，并和Erg协同调节血管生成(Angiogenesis)，Etsrp既调控内皮细胞分化又控制髓细胞的发育。

　　近年来所取得的研究成果以第一作者发表在国际核心学术期刊，包括 Current Biology, Circulation Research, Genome Research, Mechanisms of Development 等。本研究组将以斑马鱼为模式动物，应用分子、细胞和发育生物学等多种手段研究血液与心血管系统发生的分子机制，尤其是血液与心血管干细胞/前体细胞的形成、动脉/静脉分化和造血干细胞的命运决定及其保持等。通过前期工作发现的转录因子ETS家族为切入点，力图阐明调控血液与心血管形成的信号通路和基因调控网络，为体外编程和重编程造血干细胞或心血管干细胞以及治疗相关人类疾病提供理论基础。