中科院女博导CancerRes解析胰腺癌miRNA

发生在90%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）中的KRAS激活，可驱动肿瘤进展和转移，但是这些过程背后的根本机制，仍然还不明确。10月28日在《Cancer Research》发表的一项研究中，来自中科院上海生命科学研究院、复旦大学、上海科技大学、Cleveland Clinic Lerner研究所和上海交通大学的研究人员，确定了PDAC转移的一个关键机制，并将miR-489确定为一个候选治疗靶点。

这项研究的通讯作者是中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的刘默芳研究员。刘默芳研究员分别于1991年、1994年在华东理工大学获学士、硕士学位，2000年在中科院上海生物化学研究所获博士学位。分别于2000 -2005年、2005-2006年在美国国家健康研究院癌症研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、约翰霍浦金斯医学院遗传和分子生物学系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化细胞所，先后担任co-PI、RNA研究技术平台主任、研究组长。2013年入选国家杰出青年科学基金获得者。研究方向是非编码RNA在癌症发生和精子发生中的功能机制。

胰腺癌（PDAC）是一种最致命的恶性肿瘤，在美国从2005年到2011年的5年生存率不足8%。到目前为止，还缺乏有效的筛选工具来检测无症状的癌前病变或早期癌症，从而导致大多数患者在晚期阶段才被诊断。超过90%的PDAC患者在晚期阶段显示出远端转移，这是最主要的死亡原因。因此，迫切需要设计有效的治疗干预措施，停止PDAC的转移。然而，我们设计有效干预措施阻止癌转移的能力，还是有限的，因为我们不了解胰腺癌转移的分子机制。

PDAC一个突出的特点是高频率（>90%）的KRAS突变，在胰腺肿瘤中产生致癌形式的KRAS，其中最常见的是KRAS G12D。越来越多的证据表明，这种致癌突变通过KRAS信号通路的持续激活，在胰腺癌发生发展中起着至关重要的作用。持续的KRAS信号可导致某些炎症信号通路的活化，这些通路对于调节胰腺上皮内瘤变（PanIN）的开始和PDAC进展起关键作用。值得注意的是，NF-κB信号――将炎症和癌症联系在一起的一个主要通路，是由KRAS信号通路激活的，并已被证明能促进动物模型的胰腺癌进展。然而，NF-κB信号通路的哪些下游靶标直接参与了胰腺癌进展和转移，仍需要界定。

MicroRNAs（miRNAs）是一类小的非编码RNA，在转录后水平上负向调控蛋白编码基因，并参与了几乎所有类型的致癌作用。特别是，一些miRNA被发现中PDAC中是失调的，并参与PDAC的致癌作用。然而，这些miRNA在PDAC中是如何失调的，它们与胰腺癌起始和进展过程中的关键调控信号分子如何相互作用，在很大程度上仍然是悬而未决的问题。最重要的是，尽管致癌KRAS在PDAC中起着重要的作用，但是KRAS信号如何使miRNA来驱动胰腺癌的转移，仍然是未知的。

这项研究试图确定参与胰腺癌发生的重要miRNA，研究人员将KRAS信号抑制miR-489确定为致癌KRAS诱导的PDAC迁移和转移的根本机制的一部分。致癌性KRAS信号可激活NF-κB，从而导致YY1的表达增强，这个转录因子可直接抑制MIR489转录。这些研究结果表明，miR-489可降低细胞培养物中的细胞迁移，抑制小鼠PDAC细胞到肺和肝脏的转移定植，但很少有助于细胞增殖和锚非依赖性生长。

具体来说，该研究确定了两个金属蛋白酶基因――ADAM9和MMP7，将其作为介导这些细胞中抗转移作用的miR-489的新靶标。总的来说，这些研究结果不仅对于“致癌KRAS诱导的炎症信号通路如何促进癌转移”提出了新的机制见解，而且也表明，miR-489是一个强大的转移抑制剂，是用于治疗转移癌的一个潜在治疗靶点。