于金明院士：肿瘤免疫联合治疗不是“乱炖”

　　“如果将免疫治疗比喻为正在行驶的汽车，油门和刹车必不可少。油门是免疫治疗联合放化疗等传统治疗方式，而刹车则是免疫治疗潜在的毒性较大且毒性难以预测的问题。”近日，在2022年全国乳腺癌大会上，中国工程院院士于金明表示，人体是极复杂的免疫网络，单靠免疫抑制剂PD-1或者PD-L1通路是远远不够的。

　　2000年，美国科学家Douglas Hanahan和Robert A Weinberg发表在《细胞》上的论文The hallmarks of cancer，几乎成为每一位从事癌症研究的科研人员必读的经典综述性文献。文章阐明了癌症的六大特征，即自给自足的生长信号、对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡、无限复制的潜力、持续的血管生成、组织浸润和转移，这为肿瘤精准治疗提供了理论支撑。

　　11年之后，上述两位作者又合作撰写2.0版本，依然是发表在《细胞》上。该论文题为Hallmarks of Cancer: The Next Generation，将肿瘤特征在原有6个特征的基础上增加了4个，分别是细胞能量代谢的失控、免疫逃逸、肿瘤促炎症作用、基因组的不稳定性和突变。并且，将原来6个特征的概念描述进行了些许调整。对此，于金明认为，该研究成果阐述了肿瘤细胞和微环境的关系，也为肿瘤靶向和免疫治疗奠定了坚实的理论基础。

　　今年，研究者在上述10个特征的基础上，再一次增加了4个特征，分别是表型可塑性、细胞衰老、非突变表观遗传重编程、多态微生物组。于金明认为，这一理论为肿瘤治疗新靶点、新策略及克服耐药提供了理论基础，对肿瘤系统治疗产生了深刻影响。

　　于金明还特别提到皇家马斯登癌症中心（英国）教材扉页上的一句话：肿瘤治愈有两种手段：冰冷的手术刀和灼热的放射线。但现在这两种肿瘤治疗的方式都已经遇到了天花板效应，即肿瘤的转移。2016年的一篇研究文章谈到为什么肿瘤特别容易转移到某些部位时指出，这可能与转移前微生态环境有关。文章建议用靶向治疗或免疫治疗精准清除外泌体与转移前微环境（pre-metastatic niche）中的免疫抑制细胞或外分泌蛋白，可有效预防肿瘤转移。

　　于金明指出，随着肿瘤治疗临床研究的不断深入，肿瘤诊疗已从病理分型到基因分型，再到病理分型、基因分型与免疫分型三者相结合的新时代。

　　“免疫治疗要联合用，早期就开始用，不是拖到晚期。免疫联合治疗不是‘乱炖’，也不是简单的排列组合，免疫联合治疗需要遵循一定的顺序。”于金明说。

　　研究表明，PD-L1抑制剂发挥最佳疗效可能在肿瘤的早期。单纯放疗或单纯免疫的治疗效果并不太好，即便是放疗和化疗的联合，其治疗的效果也主要取决于宿主免疫状况和肿瘤的负荷。

　　如果患者的免疫状况、功能是完整的，肿瘤的数目比较少、体积比较小，可以选择高剂量放射联合治疗；如果患者的肿瘤数目比较多、体积比较大，则应该选择低剂量放射。高剂量放射是抗原释放，低剂量放射是改变肿瘤的微环境。

　　最后，于金明指出，未来的肿瘤治疗一定是基于分子分型下的个体化精准治疗，根据每位肿瘤患者的具体靶点进行治疗，这个靶点可以从肿瘤里面找，也可以从肿瘤微环境里面找，然后研究个体化的药物、设计个体化的模型，进行个体化伦理和个体化的临床试验。这将是肿瘤治疗的一个目标或者方向。