井喷！2天北京化工大学发表2篇Cell

虽然许多原核生物都有糖酵解的替代品，但它被认为是真核生物中唯一产生能量的葡萄糖分解代谢途径。

2023年2月8日，北京化工大学Jens Nielsen与刘子鹤共同通讯在Cell 在线发表题为”Flux regulation through glycolysis and respiration is balanced by inositol pyrophosphates in yeast“的研究论文，该研究成功地创造了一种混合糖酵解酵母。随后，该研究发现了一种由OCA5编码的肌醇焦磷酸酶，它可以通过调节5-二磷酸肌醇1,2,3,4,6-五磷酸(5-InsP7)水平来调节糖酵解和呼吸。

5-InsP7水平可调节糖酵解和呼吸相关基因的表达，是一种能够感知ATP水平并调节中枢碳代谢的全局机制。在过量葡萄糖条件下，混合糖酵解酵母生长不产生乙醇，可产生2.68 g/L的游离脂肪酸，是工程酿酒酵母中产量最高的。本研究证实了混合糖酵解酵母的意义，并确定了Oca5作为肌醇焦磷酸酶控制糖酵解和呼吸之间的平衡，这可能有助于阐明肌醇焦磷酸酶在调节真核代谢中的作用。

另外，2023年2月6日，加州大学旧金山分校Joseph Bondy-Denomy及北京化工大学冯越共同通讯在Cell 在线发表题为“Bacteriophages inhibit and evade cGAS-like immune function in bacteria”的研究论文，该研究在铜绿假单胞菌中发现了一种内源性cGAS样酶，在噬菌体感染期间产生3 '，3 ' -cGAMP，向磷脂酶效应物发出信号，并限制噬菌体复制。作为回应，噬菌体表达一种抗CBASS蛋白(“Acb2”)，该蛋白与三个3 '，3 ' -cGAMP分子形成六聚体，并降低磷脂酶活性。Acb2还与其他细菌cGAS类酶(3'，3'-cUU/UA/UG/AA)和哺乳动物cGAS (2 '，3' -cGAMP)产生的分子结合，表明对基于cGAS的免疫有广泛的抑制作用。Acb2缺失后，CBASS会阻断噬菌体的复制和溶原诱导，但罕见的噬菌体会通过主要的衣壳基因突变逃避CBASS。总之，该研究证明了内源性CBASS的抗噬菌体功能和CBASS抑制和逃避的策略

糖酵解是细胞中最古老、最基本的代谢途径之一。在原核生物中，葡萄糖分解代谢的分化进化已被检测到，57%的原核生物利用Embden-Meyerhof-Parnas (EMP)途径。其余的原核生物利用Entner-Doudoroff (ED)途径(约27%)，磷酸酮酶(PK)途径和双歧杆菌分流。在真核生物中，在使用EMP途径分解葡萄糖的过程中发生了趋同进化。EMP途径的嫁接已经在原核生物中完成。

在大肠杆菌中，利用自适应实验室进化构建并优化了非氧化糖酵解。此外，对酶活性的混杂性进行了分析，以确定这种非氧化糖酵解途径中的通量分布。大肠杆菌同时存在ED和EMP途径，而几乎所有真核生物都只依赖糖酵解来利用葡萄糖，没有共存的替代途径。许多真核生物已经进化到能够产生非常高的糖酵解通量，从而主要通过有氧发酵产生能量(有些甚至是唯一的能量来源)。这就引出了一个基本问题：酿酒酵母中的EMP通路能否被破坏并与其他通路嫁接?如果是这样，细胞代谢如何适应这种胁迫仍不清楚。

中枢碳代谢的本质是通过糖酵解和呼吸过程来平衡通量，从而为细胞提供合成代谢所需的能量、辅助因子和必要的前体代谢产物。与许多其他真核生物类似，酵母已经进化出几个关键的调节途径来控制代谢过程，如5 ' AMP活化蛋白激酶(AMPK)，它作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶来感知细胞AMP/ATP比值；雷帕霉素(TOR)激酶的靶点，它控制氮代谢和蛋白质生物合成，从而控制细胞生长；以及5-二磷酸肌醇1,2,3,4,6-五磷酸(5-InsP7)，可感知ATP浓度，因此可视为细胞的“能量传感器”，参与呼吸和糖酵解的调节。

尽管我们对真核生物能量代谢的理解取得了重大进展，但细胞通过糖酵解和呼吸对环境条件作出反应来调节通量的潜在机制仍不清楚。例如，目前尚不清楚酵母在发酵和呼吸之间的过渡是如何实现的。因此，将EMP通路与替代通路嫁接，可能会干扰这些调控因子，从而对细胞调控中枢碳代谢的机制有更深入的了解。

在本研究中报道了混合糖酵解酵母的可变性，并确定Oca5是一种肌醇焦磷酸酶，可以将“能量传感器”5-InsP7降解为肌醇六磷酸(InsP6)，然后通过Gcr1焦磷酸化和Mig1/Hap4信号通路通过糖酵解和呼吸调节通量。该研究进一步证明了混合糖酵解酵母在游离脂肪酸(FFAs)生产中的效用，并使用工程菌株实现了迄今为止报道的最高滴度。本研究的结果为酵母如何通过调节不同转录因子(TF)的代谢可塑性在能量短缺胁迫下生存提供了新的思路。

北京化工大学软物质科学与工程高精尖创新中心客座教授Jens Nielsen教授和生命科学与技术学院刘子鹤教授为该文共同通讯作者，生命科学与技术学院谭天伟教授参与该研究工作。北京化工大学秦宁博士为第一作者，北京化工大学为第一完成单位。中国科学院天津工业生物技术研究所夏建业研究员为代谢通量的测定提供了大力支持。本研究工作得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委及北京化工大学中央高校基本科研业务费的大力资助。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00044-2#%20