阿尔茨海默病（AD）的标志是AD患者脑中存在淀粉样蛋白斑。淀粉样斑块的主要成分是源自淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的β-淀粉样肽（Aβ）。I型跨膜蛋白APP首先被α-或β-分泌酶切割，分别产生83或99个残基的跨膜片段（APP-C83或APP-C99）。然后APP-C99通过其内肽酶活性被γ-分泌酶切割，产生48-残基肽Aβ48或49-残基肽Aβ49。随后通过γ-分泌酶的羧基末端肽酶活性切割Aβ49导致产生Aβ46，Aβ43和Aβ40的产生。类似地，Aβ48的切割产生Aβ45，Aβ42和Aβ38。其中，Aβ42和Aβ43特别容易聚集并形成淀粉样蛋白斑。除APP外，Notch受体也是α-和γ-分泌酶的底物。在α-分泌酶切割后，所得的跨膜Notch片段被γ-分泌酶切割以产生细胞内信号传导结构域。
人γ-分泌酶包含四个亚基：早老蛋白（PS），PEN-2，APH-1和nicastrin。作为γ-分泌酶的催化亚基，早老素是具有两个催化Asp残基的天冬氨酰蛋白酶，并且具有两种同种型PS1和PS2。在γ-分泌酶组装期间，PS1经历自身蛋白水解以产生氨基末端片段（NTF）和羧基末端片段（CTF）。PEN-2是γ-分泌酶成熟所必需的;
APH-1稳定复合物和nicastrin被认为在底物结合中发挥作用。已经在PS1中鉴定了200多种AD相关突变，其中大多数导致Aβ42/Aβ40比率升高。
普遍存在的淀粉样蛋白假说假定淀粉样蛋白寡聚体直接促成AD的发展，使γ-分泌酶的抑制成为AD治疗的潜在治疗策略。不幸的是，也许是因为它们也抑制Notch切割，γ-分泌酶抑制剂会引起严重的副作用，而对AD患者没有任何明显的临床益处。在这里，施一公报告人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率达到2.6Å。PS1和底物之间的β-折叠对于γ-分泌酶的蛋白水解活性是必需的。该结构与γ-分泌酶 - Notch复合物的结构比较揭示了可用于开发底物特异性抑制剂的不同特征。
与淀粉样蛋白前体蛋白结合的人γ-分泌酶的结构为γ-分泌酶连续底物切割的螺旋解旋模型提供了强有力的支持。更重要的是，该结构允许通过γ-分泌酶比较APP和Notch识别以及AD相关突变的合理化。因此，该结构用作发现γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和理解γ-分泌酶的生物学功能以及AD的疾病机制的重要框架。