人体最大蛋白质家族研究获重要成果

　　5月18日，国际学术期刊《自然》（Nature）同时在线发表两篇两项G蛋白偶联受体（GPCR）重大科研成果，分别由中国科学院上海药物研究所、上海科技大学领衔，联合复旦大学药学院共同完成。

　　中科院上海药物所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白的三维结构，揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制；上海科技大学iHuman研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）七次跨膜区晶体结构，揭示了其别构调节机理。

　　G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是人体内最大的蛋白质家族，也是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR可分为A、B、C和F等四种类型，B型GPCR共有15个成员受体。其中，此次获得重大突破的两个受体分别是胰高血糖素受体（glucagon receptor, GCGR）和胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R），它们对于维持人体血糖水平起到重要调节作用。

　　GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病的重要靶点。上海药物所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的三个课题组通过多学科的紧密合作，成功解析了全长GCGR蛋白结合了同时与一种小分子变构调节剂（NNC0640）和一个拮抗性抗体的（mAb1）抗原片段结合的复合物晶体结构。研究发现，GCGR连接胞外和跨膜结构域的肽段通过其构象变化在受体活化调控中扮演关键角色。

　　“虽然只含12个氨基酸，但这个Stalk连接肽却发挥着至关重要的作用，即充当‘开关’进而调控受体功能。”吴蓓丽感叹于这个神奇开关的精细与高效。

　　GLP-1R是国际公认的2型糖尿病治疗靶标，目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市，但是，由于多肽药物必须注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。上海科技大学iHuman研究所、中科院上海药物所和复旦大学药学院等开展联合攻关，突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈，借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白，首次获得了该受体七次跨膜区（非活化状态）的晶体结构，分辨率达到2.7埃。同时，科学家们推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族可能的活化方式。这些发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

　　“GLP-1R 结构的解析，是我25年从事GPCR结构生物学研究的重要成果之一，是iHuman研究所科研团队在人体细胞信号转导研究领域的一项重大突破。”上海科技大学iHuman研究所所长Raymond C. Stevens自豪地说。

　　据悉，《自然》杂志近期集中发表4篇关于B类GPCR结构与功能研究的重大突破，其中半壁江山来自于上海科创中心建设核心区——张江高科技园区的联合科研团队。

　　“这两项工作彰显了多学科交叉、多技术融合和‘大兵团’协作的优势，对于未来开展世界前沿科学研究，抢占国际竞争制高点具有很高的借鉴价值”，上海药物所所长蒋华良将这两项突破视作迈向GPCR研究黄金时代的新起点。